「突破血腦屏障」、「突破腫瘤治療最後一公裡」...... 在當下小分子藥物研發競爭激烈的背景下，聚焦於可突破血腦屏障的小分子藥物研發的生物醫藥創新企業璧辰醫藥 (ABM Therapeutics）似乎非常精準地找到了自身的定位，並且進展迅速。2020年8月7日，璧辰醫藥宣布完成由華創資本領投的兩千萬美元A +輪融資。近日，璧辰醫藥創始人、CEO陳晨博士接受專訪，他對新藥研發的「赤子之心」令人感受深刻。
璧辰醫藥創始人、CEO 陳晨博士
廈門大學化學學士學位，中國科學院上海有機化學研究所師從已故黃耀曾院士並獲博士學位；在美國德克薩斯 A & M 大學跟隨諾貝爾化學獎獲得者巴頓爵士（Sir Derek Barton）進行博士後訓練；在《全美化學學報》、《有機化學學報》、《藥物化學學報》、和《生物化學學報》等專業期刊發表近130篇論文，是25+項美國專利的共同發明者；曾擔任桑迪亞的總經理，在任期間公司從200多人發展到了500多人；擁有20多年在中樞神經藥物研發方面的經驗，其中包括在專注神經系統藥物研發的納斯達克上市公司Neurocrine Bioscience15年的工作經驗；研發出兩個促性腺激素釋放激素受體小分子拮抗劑，NBI-42902和 Elagolix，並推進到臨床研究，其中 Elagolix 是10多年來，FDA 批准的第一個治療子宮內膜異位導致的中度到重度疼痛的口服藥。
Q1：請簡單介紹一下您的教育經歷和工作經歷。
陳晨：我1978年參加高考，進入廈門大學化學系學習，是恢復高考後大學第二屆學生。我是上海人，畢業後考回上海有機化學研究所，開始了5年多的博士生生涯，1987年拿到了有機化學博士學位。
隨著出國潮興起，我在1989年前往美國德克薩斯做博士後。第二年我太太前往芝加哥一所大學攻讀博士學位，我也在芝加哥待了兩年，然後進入工業界。1992年夏天，我到美國的聖地牙哥進入biotech醫藥行業。直到現在我都從事生物醫藥、尤其是與新藥研發相關的工作。
Q2：您創立璧辰醫藥的初衷是怎樣的？
陳晨：我在美國做完博士後進入了工業界，我在一家早期的生物製藥企業工作多年，學到了不少新藥研發的知識。
隨著中國發展越來越好，我在2008年決定回國。當時想做新藥，也註冊了公司，做了很多的準備，但由於融資環境遠不如今天這麼好，沒有成功。
機緣巧合，我進入了桑迪亞，一家CRO公司，其創始人是我在美國一起工作過的同事，非常熟悉，她希望我幫她一段時間，結果一幹就是6年，但這不符我回國做新藥的初衷。
2014年，我看到了中國新藥的起步，所以辭去了桑迪亞的職務，開始籌備璧辰醫藥。這是我願意做的，或者說是擅長做的事情。我認為這是個非常好的事情，既能滿足自己的興趣，也可能做出好藥幫助病人。
Q3：您當時已經預判到中國新藥將迎來黃金時代嗎？
陳晨：其實很好判斷，因為從2010年中國CRO開始崛起，如藥明康德等公司。這本身就預示著中國會在新藥研發方面有很大的發展。
這裡主要有幾個因素：第一，中國的人才非常多，尤其做新藥研發的華人，雖然好多流失在國外。第二，CRO的崛起培養了很多的中層人才，這一點也非常重要。做藥的過程非常漫長，需要各種各樣的人才。既需要有經驗的，也需要中層、可執行的人。第三，氛圍也是一個重要原因。CRO崛起後，好多國際製藥大公司紛紛入駐中國，特別是上海，這創造了氛圍。最重要的當然還有國家政策的改變。
今天整個新藥行業蓬勃發展，我認為這樣的趨勢還會延續好幾年。一方面天時地利人和，另一方面中國確實需要好藥。對於過去比較貧窮的中國而言，低價的仿製藥可能比較合適。但現在的中國日漸崛起，則需要全世界最好的藥。
Q4：您之前也一直從事小分子藥物的研發嗎?
陳晨：對。我在美國的Neurocrine Bioscience工作了15年，所從事的工作基本都與中樞神經小分子新藥研發相關。過去小分子的開發比較熱門，但隨著大分子抗體的進入，尤其是癌症治療方面，近幾年小分子熱潮有點降溫了。
小分子藥物研發，針對中樞神經是個非常好的方向。中樞神經藥物跟其他最大的不同就是血腦屏障參透性。血腦屏障限制了很多新、老藥物的入腦率。如果是針對中樞神經疾病的治療，藥物濃度可能就達不到療效。
Q5：因為前期的研究集中在中樞神經領域，所以在確定創業方向時，您才瞄準了突破血腦屏障的領域嗎？
陳晨：對。這其實得益於我以前的同事餘科教授。2011-2012年我們同在桑迪亞工作，她當時是桑迪亞的生物部的副總，現在是復旦大學的教授。她的背景、訓練、工作經驗全部在癌症方面，是個真正的專家。我們經常交流新藥研發的話題。她曾多次提到：對於癌症病人，腦轉移是非常難解決的問題，迫切需要新藥。她認為根據我的背景，選擇這個領域應該是另闢蹊徑。
做任何事情都可能有競爭。在當前環境中，我們團隊的背景和經驗之所以會勝出，真的要感謝她當時給我指出了一個非常好的方向。
Q6：您創立公司後，是否體會到創業跟研發還是有很大的不同之處的？
陳晨：挑戰有一些，但各方面沒有特別大的問題。因為做新藥如同基礎研究會碰到很多科學問題和挑戰，要耐得住寂寞。由於我的個性、訓練、從最基層做起的職業經歷，這些不是最大的問題。我在美國時曾領導過多個新藥項目，應該也不欠缺領導能力。
另外在桑迪亞的6年，我不僅從事行政、管理工作，也幫助客戶做項目，所以創業的過程對我而言也非常自然。
Q7：您現在的創始團隊當時是怎麼集結起來的？
陳晨：我們團隊之間非常熟悉和信任。例如，趙黎和我的搭檔黃青都是我在桑迪亞共事過6年多的同事。更重要的是，1992年我和黃青在美國的第一份工作就相識了。
其他的團隊成員，比如化學部的胥敏、陳友琴也在桑迪亞工作過，所以大家互相了解而且理念相同。所以我在桑迪亞的6年是非常有益的，不僅讓我看到了今天的機會，也積累了人脈、熟悉了整個環境，這些都是非常重要的。
Q8：您認為團隊想要達成一致的目標，哪些因素是非常重要的？
陳晨：我覺得領導才能，或英文的leadership很重要。想要做好研發，不是靠管理管出來的，而是需要真正的領導才能。所謂的leadership是告訴團隊雖然會有彎路，但是我們走的方向肯定是對的。只要你證明給同事看，大家都會跟著你。
所以我一直強調leadership 跟management 這兩個因素是不一樣的。做科研leadership比management重要得多。在生產單位可能需要好的管理，但在研發領域管理並不同等重要。
Q9：現在公司推進最快的ABM-1310大概是什麼進度？
陳晨：2016年，我們從一張白紙開始做。經過三年多的時間，我們把在紙上的想法落實到了臨床化合物，2020年初開始了臨床試驗。現在我們已開展了大半年的臨床一期試驗，希望在明年下半年或年終能夠完成一期，進入真正的藥效臨床試驗。
Q10：在管線方面，未來還可能會在哪些方面進行布局？
陳晨：這可能與公司的初衷相關。首先這幾年抗腫瘤、抗癌藥進展非常好，包括靶向藥、免疫治療、細胞治療等新技術，但癌症腦轉移的問題越來越突出。由於血腦屏障的存在，細胞治療或大分子能不能入腦還需要從科學上得到明確的回答。我們知道小分子只要設計合理是可以的。現在大家也認知了癌症是全身性疾病，大部分的癌症病人是死於癌症的擴散或轉移，並不是死於原位。
大腦是身體的一個重要器官，由於血腦屏障導致許多抗癌藥物進不去，並不表示不需要處理大腦的問題。所以我們設計小分子抗癌藥時要考慮到大腦的有效濃度。我們現在及今後想做的是繼續開發小分子入腦藥物，這不僅能治療癌症及轉移擴散，也可能治療一些老年疾病，比如阿茲海默症及神經退行性疾病。
Q11：我們是否可以理解為只要解決了腦轉移的問題，在某種意義上就是解決了癌症擴散的問題？
陳晨：解決這個詞不是很準確。癌症是老年性疾病，隨著人的老化，免疫體系也在退化。在老年病人群中，逆轉的可能性很小，我們能做到的是儘量延緩這些疾病的進展，做到「帶病生存」。
治療癌症也是如此。到目前為止真正能夠治好癌症的藥不多。有些被治好的病人本身比較年輕強壯，有自身恢復的能力。大部分癌症病人年紀比較大，比如60歲、70歲，隨著年齡的增加，患癌症的概率越來越高，治癒也確實很難。
反之，如果抗癌藥只延緩病情而沒有處理大腦，那麼病人可能腦轉移導致死亡。舉個例子，在歐美白種人黑色素瘤比較多，在亞洲則不然，因為黃皮膚可以保護紫外線的輻射。我們有組黑色素瘤病人的數據，在第三階段的病人約有50%的腦轉移，而4期的黑色素病人約有65%。有人曾做過解剖得出結果：死亡的黑色素瘤的病人大腦的轉移可達到75%以上。所以可推斷，黑色素瘤的病人死亡於腦轉移有關，而可能不是死於黑色素瘤本身。因為可以想像在皮膚上長瘤對生命是沒有很大威脅的，而是轉移到了大腦或其他的敏感器官後，癌細胞導致了器官不能工作，最終導致病人死亡。
Q12：就現階段研究來看，會有一些特定的腫瘤易發生腦轉移嗎？
陳晨：有的。從以前的歷史數據開看，一般我們認為和血流的走向有關，比如腫瘤在上半身，當血液循環的時候，主動脈直接到大腦，如果在那個血液循環裡面有癌細胞的話，就有機會進入大腦。如果是下半身，一般血液先經過其他的器官，像肺、肝、骨頭，癌轉移就可能到這些地方。而肺或肝轉移惡化程度非常大，病人可能生存不到腦轉移的發生。
所以，隨著抗癌藥或者是抗癌治療越來越有效，我們認為腦轉移的概率是越來越高的，這是一定要解決的問題，也是近幾年該領域比較看好的原因之一。
Q13：您認為目前科研界對於腫瘤的轉移機制已經理解到比較透徹的階段了嗎？還有什麼要突破的難點？
陳晨：整個生物領域對許多老年性疾病的理解還不太完善，需要更多基礎研究來支撐。腫瘤轉移擴散方面應該只是大的框架上理解，比如說癌症跟其他疾病的不同之處有兩個非常重要的標誌，一個是缺氧，二是隨著缺氧而來的血管增生，這兩個特徵相對於其他疾病是特殊的。
其實跟人一樣，對生物體來說，缺氧是不太有利的環境。打個比方，如果人類生存的某個地方乾旱，沒有飯吃了，那我們就會遷移逃難，癌細胞也是。當產生缺氧的情況，癌細胞自然希望把血管伸出來，來獲得營養：糖和氧氣。第二步，它要「逃難」，如果一個地方呆不下去就換地方，這就是所謂的轉移。
如果選擇轉移，癌細胞會發現大腦是很好的生存之處，有足夠的營養供給以及「弱」的免疫系統。這跟人類在大災難的時候逃難，基本是差不多的理念。但具體到它「逃難」的信號通路，目前科研界對這方面的了解還不是很深。
Q14：您能簡單介紹下您目前正在研發的新藥突破血腦屏障的機理是什麼，是如何實現「腫瘤治療的最後一公裡」？
陳晨：血腦屏障對於動物或人類來說非常重要，動物或者人類是有記憶的，因為需要記憶，大腦免疫系統跟腦外是不一樣的。大腦裡面的組織或細胞再生程度很弱，比如腦神經元就不會再生（目前還有爭論），因為如果再生的話，會把老的神經元取代，那麼那部分神經元的記憶就沒了，你的記憶就會失去。所以在進化當中，為了保持記長期記憶，神經元沒有再生的能力或者再生能力非常差。
而在腦外就沒有問題，比如說皮膚受傷，過兩天傷口就癒合了，因為它會自我修復能力，會再生。在人類或者動物的進化當中，形成了血腦屏障，它本身的意義就是讓一些對大腦細胞產生不利影響元素排除在外。所以血腦屏障阻止了很多東西，比如腦外的免疫細胞就不能隨便進去。
但其實血腦屏障也並不是攻不可破的，比如說我們喝的咖啡中，咖啡因是個很小的分子、水溶性很好，很容易進出大腦。如果能設計出跟咖啡因一樣的分子，那就沒有了血腦屏障的問題。剛才提到過大分子，因為大分子的分子量很大，大腦會感覺到是對自己是有傷害的，所以就限制它。
因此我們在設計的時候一定要考慮到最基本的因素，比如說儘量往咖啡因的分子特性靠，而且要兼具分子量小、水溶性好的特點，這些是最基本的原則。
Q15：腫瘤細胞腦轉移是經過血液系統的，還有其他方式嗎？
陳晨：人有兩個循環系統，一個是血液系統，一個淋巴系統。我覺得腫瘤細胞轉移通過血液系統更多，因為淋巴系統主要是免疫體系，如果腫瘤細胞發生在淋巴體系或者是免疫體系，對腫瘤細胞本身是不友好的，因為進入了免疫強度非常高的環境，可能生存的能力會比較差，所以我認為腦轉移主要是以血液系統來輸入的。
Q16：璧辰這款藥是阻止腫瘤細胞在大腦組織內著落，還是在大腦血液循環當中把它殺死？
陳晨：大家知道癌症都有原發灶，開始的地方因為特殊的環境導致了癌變，那麼隨著癌變進展，癌細胞會脫落，進入淋巴體系或者血液體系，最終循環入大腦，這需要一個過程。
如果沒有血腦屏障的話，就沒有我們今天的研發，由於血腦屏障導致了現在一些抗癌藥物在大腦裡的濃度比腦外差了幾十倍。
其實隨著年老，細胞癌變的可能性也會越來越大，同時免疫體系越來越差，意味著你的同盟軍是越來越弱，癌症勢必會繼續發展。但如果我們的藥物研發成功，患者提前服用，提前在大腦開展抗癌布局，達到足夠的藥物濃度，癌細胞萬一進去了也生存不了，因為藥物會把它抑制。
Q17：如果腫瘤細胞轉移，可能意味著後期階段腫瘤細胞是在全身進行循環，這款藥物後期會和其他藥物聯用嗎？
陳晨：現在看來，今後抗癌藥物聯用肯定是發展趨勢。因為我們盯著的癌症是表，我們的免疫體系在老化，清除能力也在下降，所以老化是源頭，我一直強調癌症要治癒，至少在今天對科學理解的程度下，是不太可能的事情，因為我們還不知道它是什麼引起的，以及老化跟癌症的關係是什麼。
因為癌症的複雜性，所以聯用肯定是更好的方法，我們也會探討聯用的可能性。
Q18：是否可以理解為，璧辰的技術是在構建一個底層架構，只要把這些技術突破了，後面很多項目研發的進展都會更加快速？
陳晨：要突破血腦屏障，在技術上也有很多方法。比如大腦需要葡萄糖，葡萄糖本身是極性分子無法直接透過血腦屏障，但它可以通過蛋白轉運體進入大腦，相當於血腦屏障這個「圍欄」上有一扇門，而葡萄糖利用胰島素這把「鑰匙」，開門進入大腦。如果利用這種原理，設計分子也能利用「鑰匙」從門進入，這是一種突破血腦屏障的方法，技術上比較高明，但是挑戰也非常的大.
除了在「圍欄」上開門外，還有一種方法透過血腦屏障，就是把分子設計的像咖啡因分子一樣，可以直接從「圍欄」間隙過去，還可以自由出入，這就非常的便利。我們認為我們有能力做出像咖啡因一樣的小分子，讓他進出大腦沒有限制，同時又是靶向藥，能真正發揮效果的同時副作用會比較小。這是我們過去累積的經驗，也正在做這件事。
Q19：璧辰後期會做成平臺型的公司，還是偏向於研發類？
陳晨：我們應該是平臺型的，因為我們有這個能力。之所以我們做平臺是能夠不斷提供好的分子給可能的病人，而整個醫藥界都需要這樣的分子。我們都知道，新藥研發的周期非常長，像我們比較擅長做研發的就做研發，讓擅長做後期開發的公司做後期，有的擅長做臨床就做臨床，大家做擅長的事情把事情做好。
所以我覺得我們還是以平臺為基礎，當然也可能會自己做產品。因為做藥並不是純科學的事情，有三個主要元素，科學是最基礎的，其他兩個是合作和資金。做這個行業沒有資金是斷不可能的，根據現在的報導，10個億美金才能做出1個藥來，資金的重要性毋庸置疑。
Q20：璧辰今年完成了A+輪融資，後面的融資節奏大概是怎麼樣的？
陳晨：看進展吧，生物技術公司有它自己的規律。我們剛開始的時候，幾個朋友湊了300萬美金。兩年多以後，我們融了600萬美金。
經常說做新藥是需要情懷的，但凡是能做到最後的都必須要有資本推動，如果沒有，情懷是走不了多遠的。
Q21：剛才咱們著重聊了創業歷程，在您過往的經歷中，有沒有對您影響很大的人？
陳晨：肯定有，我在這麼多年的職業生涯當中，最佩服的是我兩個導師，一個是我在有機所讀博士時的老師黃耀曾先生，他幾年前過世了。他影響我最大的方面，就是教我怎麼解決問題，在學校時可以學很多的知識，但是學不到怎麼解決問題，和黃先生學習的整個過程，我學到最重要的一點就是怎麼解決問題。
另外一位就是我在博士後的導師巴頓（Derek Barton），他是1969年的諾貝爾獎獲得者，他給我的印象就是「如果要做好科研，或者要做非常好的科學家的話，一定要博覽群書」。我們年輕的時候，很容易年輕氣盛，覺得自己好像什麼都懂，但是跟老一代科學家相比，真的是「相形見絀」。所以我非常佩服他的博學，所以我在過去的經歷當中，除了做藥，對自然科學也非常有興趣，除了製藥也學一些其他的東西，因為自然科學是相通的。
Q22：您除了工作，業餘還有哪些興趣愛好？
陳晨：我的興趣愛好真的很多，這幾年投入工作的時間比較多，興趣愛好也很少時間去發展，但我依然希望退休以後，再去撿起我的愛好。
我比較偏愛旅遊，因為我就是好奇心非常強的人，會對自然界的一些現象非常的有興趣，比如某些特殊地質、地貌是如何形成的，我在旅遊之前都會做功課，先學習，可以說是帶著「攻略」出門。我特別鼓勵帶著孩子一起出門，並在旅行過程中，跟他們講解這些知識，那麼孩子就會對自然科學特別感興趣，也會激發他們的想像力。
另外我喜歡拍照，因為忙，我一直覺得把一些美好的東西先記錄下來，等到退休以後再去瀏覽，回憶是很好的一件事情。我是最早擁有數位相機的一批人，1998年數位相機剛剛興起，像素非常低，640k，998美元，我記得非常的清楚，這個相機現在我還留著。
原來大家都用膠捲，膠捲當然有它的好處，但是數碼的好處是可以貯存不會變質，哪一天退休了，我會把東西全部整理出來，再整理成冊。
Q23：最後，您希望璧辰有一個怎樣的未來？
陳晨：我覺得以現在中國的情勢，可以做很多很多的事情，只要你敢想，就一定可以把公司做大、做好。我個人我希望5—10年後，我們有做成的藥物上市，能讓我們的藥物幫助更多的患者，也希望後續我們有更多的管線出來，這是我能想像到的一些具體的景象。
幾個星期以前，我們有機所畢業的同學們做了個70年周年的紀念會。我們有很多同學都進入了製藥界，有許多人參與了成功的新藥研發，我們對同行能做成藥，能夠造福病人的科學家真的懷抱非常非常大的敬意，希望我們今後也能做出一些貢獻。