陳京一:如何提高藥物微量晶型檢測的靈敏度?

2020-11-22 儀器信息網

在藥物晶型的研發和生產過程中，X射線衍射(XRD)是一個非常有用的檢測方法。作為晶型分析的唯一決定性證據，它常用於確定藥物的晶型和結晶度，還可以對製劑中原料藥晶型進行定量分析，對微量晶型進行檢出。

圖1. 經典BB衍射幾何，由X光管發出的X射線經樣品衍射後被一個探測器接收

目前中國製藥行業對衍射儀的需求更多地集中於微量晶型的測量，包括原料藥多晶型中的微量雜質晶型，也可以是藥物製劑中的低含量有效成分（CPI）。

對於x射線衍射而言，要提高微量相的測試靈敏度。涉及到兩個比率關係，一個是信噪比，另外一個是峰背比。信噪比顧名思義就是譜圖中的信號與測量噪聲的比值，如圖2所示。

圖2. 衍射譜圖中的信噪比（S/N）和峰背比（P/B）

要提高信噪比，就需要得到高的計數，這可以從兩方面著手，一個是增加測試的時間，而另一個就是採用高效的陣列探測器，陣列探測器是用半導體技術製作的，通常是上百個子探測器的集合，採用這種探測器可以大大提高測量信號的強度及信噪比，如圖3.所示，測量時間相同，陣列探測器（紅色數據）可以獲得比傳統的點探測器（藍色數據）高出百倍以上的強度。

圖3.陣列探測器與傳統點探測器的數據對比

採用陣列探測器以後，測量的強度得到了明顯的提高，因此在2000年後，陣列探測器已成為主流衍射儀的基本配置之一。更進一步提高峰背比的主要方向是降低背景。對於實驗室中的衍射儀而言，X射線來自X光管，從X光管中發出的射線，除了衍射實驗中需要的K-alpha外，還會有K-beta及連續光譜部分。K-beta一般需要用濾光片濾除，如我們常用的Cu靶，就需要Ni濾光片將K-beta除去。而連續波部分就會構成衍射中的背景。

馬爾文帕納科公司推出的BBHD光學模塊，可以將X光管中發出的射線單色化，只保留衍射需要的K-alpha，完全去除K-beta和連續波，因此可以大大降低衍射譜圖中的背景，從而提高衍射的峰背比。光路中不再需要使用金屬濾光片，因此K-alpha強度較之傳統光路也有明顯提升。

圖4.帶有BBHD單色器和PIXcel陣列探測器的BB衍射幾何

圖5.BBHD單色器與發散狹縫的對比，紅色為發散狹縫作為入射光學模塊，藍色為BBHD作為入射模塊，在藍色譜圖中由於背景降低，能看到更多弱衍射峰

另外一種獲得單色X射線的技術是通過X射線聚焦透鏡來獲取，該透鏡表面是橢圓的一部分，X光焦點位於橢圓的一個焦點上，從該焦點上發出的X射線經過透鏡表面的反射，會聚焦到透鏡的另外一個焦點上，而探測器就位於那個位置。只有K-alpha射線可以通過透鏡反射，其它波長的X射線不能被透鏡反射，因此這是一個很好的高強度，高分辨的單色器。這種幾何為透視衍射幾何。如圖6所示。透射光路常用於藥物片劑的無損檢測，也用於粉狀製劑中極低含量的微量晶型檢出。對於具有特殊顆粒型狀（如片狀、針狀等）的粉體樣品，透射光路也有助於改善擇優取向影響，獲得更全面的衍射峰信息。

圖6.採用聚焦透鏡的透視幾何，左圖是光路圖，右圖為照片

對於微量相的測量，不管是採用BBHD的反射幾何還是採用聚焦透鏡的透視幾何，使用可以進行樣品自旋的樣品臺都是提高測試準確性的重要步驟。在樣品進行測試的同時進行旋轉，可以使得X射線掃過樣品全部表面（透射幾何下掃描樣品全體積），使儘可能多的樣品參與衍射，從而保證對微量晶型的最低檢出。

作者：陳京一

馬爾文帕納科XRD專家

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