深度解讀人類微生物組研究的25個重大裡程碑事件!

圖片來源：Tetra Images/Alamy Stock Photo

誕生

儘管人類微生物群落被認為是一個相對現代的研究領域，然而對該領域的首次描述還要追溯到17世紀70年代至17世紀80年代，當時研究者安東尼-範-列文虎克(Antonie van Leeuwenhoek)剛開始使用他新開發的手工顯微鏡。自從17世紀研究者列文虎克第一次開始研究微生物以來，與人類相關的微生物的研究已經取得了長足的進展。

圖片來源：S. Fenwick/Springer Nature Limited

裡程碑1—1944年

培養厭氧菌

1944年，在對牛瘤胃中降解纖維素的微生物進行研究時，研究者Robert. E. Hungate利用其開發的旋轉管的方法（roll-tube approach）使得厭氧菌的培養成為了可能，這種一直沿用到今天的方法也幫助科學家們首次分離到了與人類相關的厭氧菌。

裡程碑2—1958年

糞便微生物移植用於治療艱難梭菌感染

1958年，在一項研究中，研究人員利用糞便灌腸（faecal enema）的方法成功治療了假膜性小腸結腸炎（pseudomembranous enterocolitis），從那時候開始，糞便微生物移植的方法（faecal microbiota transplantation）就因能夠成功治療復發性艱難梭菌感染而被科學家們廣泛接受。

裡程碑3—1965年

在無菌動物中進行腸道微生物轉移實驗

1965年，在研究領域無菌動物有了一個新的用途，即研究人員將細菌培養物轉移到無菌小鼠機體中，諸如這樣的轉移性實驗對於研究腸道微生物對宿主的健康效應至關重要。

裡程碑4—1972年

微生物影響宿主定向藥物的代謝過程

研究者Peppercorn和Goldman通過研究發現，當與人類腸道菌群一起進行培養時，抗炎性藥物柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfapyridine）或許能在一般的大鼠體內進行降解，但在無菌大鼠體內並不會發生，這就闡明了腸道微生物群落在藥物轉換過程中扮演的關鍵角色。如今越來越多的研究都證實，微生物群落（並不僅限於腸道）在宿主機體藥物代謝中扮演著關鍵的角色，同時這也強調了其對藥物失活、療效和毒性方面的影響^[1]。

裡程碑5—1981年

早期生命中微生物的演替

早在1900年就有研究描述了嬰兒機體中細菌演替的多個方面，但到1981年，在三項研究中，研究人員開始研究定量分析腸道菌群早期的一些特徵，同時研究者還分析了餵養方式對塑造機體早期微生物群落的影響和機制。

圖片來源：Sean Prior/Alamy Stock Photo

裡程碑6—1996年

基於測序對人類相關微生物群落進行鑑別

1996年，研究人員開始利用基於測序的方法對人類相關的微生物群落進行鑑別，研究人員利用16S核糖體RNA測序方法分析了人類糞便樣本中能夠進行培養和無法進行培養的細菌的多樣性及其特徵。

裡程碑7—1998年

成年人機體中微生物群落的穩定性和個性

1998年，研究人員使用16S核糖體RNA基因擴增技術和溫度梯度凝膠電泳（TGGE）技術觀察16名成年人糞便中細菌的多樣性，結果表明，每個人機體中都有其獨特的微生物群落；隨後通過對兩名參與者進行長期監測，研究人員發現，這兩名參與者TGGE的特性在至少6個月的時間裡都處於穩定狀態，在隨後的研究中，研究人員調查了在較長的時間裡參與者機體微生物群落的穩定性。

裡程碑8—2003年

除了細菌外，開始對其它宿主相關的微生物進行研究

病毒、真菌和古細菌是人類機體微生物群落的重要成員，其對人類健康有著潛在的影響；2003年，研究人員首次對人類糞便中無法培養的病毒群落進行了宏基因組學分析。

裡程碑9—2004年

通過微生物群落調節機體的黏膜免疫

兩項研究揭示了機體免疫系統感知微生物群落的機制，同時還闡明了細菌如何在正常條件下調節機體免疫系統的發育和功能；相關研究為我們認識機體對微生物的免疫反應開啟了另外一個視角，其並不是作為宿主防禦，而是作為一種共生的生理學過程。

裡程碑10—2005年

充分「餵養」機體微生物群落的重要性

擁有成千上萬個基因的腸道微生物組能夠幫助參與分解食物，並從中獲取能量，2005年的一項研究表明，個體飲食的改變或能改變機體結腸中微生物群落的降解活性。

圖片來源：Gl0ck/Alamy Stock Photo

裡程碑11—2006年

通過微生物移植來轉移宿主的表型

研究人員發現，通過糞便微生物移植就能夠在小鼠機體中再現人類的表型，這項首次使用肥胖和瘦弱人群糞便進行的研究為後期研究人員調查機體微生物群落與人類機體表型之間的關聯奠定了堅實的基礎。

裡程碑12—2006年

飲食-微生物之間的相互作用對人類機體代謝的影響

從2006年開始，大量研究都表明飲食對機體腸道微生物群落和宿主的代謝有著非常重要的影響，相關研究結果對於研究人類健康也具有重要意義；同時科學家們還有望利用飲食與微生物群落之間的相互作用來開發基於營養的新型療法。

裡程碑13—2007年

定植抗性的機制

在早期研究中，研究人員已經觀察到了「定植抗性」（colonization resistance）這種現象，定植抗性，即機體微生物群落阻斷病原體在機體建立感染的過程；然而2007年三篇重要的研究報告對這一過程發生背後的分子機制進行了初步的探討。

裡程碑14—2007年

在體內利用組學技術對人類功能微生物群落進行分析

研究者Eline Klaassens及其同事應用宏蛋白質組的方法對無法培養的糞便微生物群落進行研究，提供了微生物群落分類鑑定之外的一種新的見解；隨後研究人員利用諸如代謝組學、元轉錄組學等組學方法進行了大量研究，同時研究者還開發出了多組學管線，這些方法至今還能夠用來分析微生物群落的功能^[2]。

裡程碑15—2010年

抗生素對微生物群落的組成和宿主健康的影響效應

抗生素不僅會對引發機體感染的細菌發揮作用，其還會影響宿主自身的微生物群落的健康，2008年，有研究就表明，利用環丙沙星對健康個體進行治療或會影響其糞便樣本中大約三分之一的細菌豐度。

圖片來源：N. Smith/Springer Nature Limited

裡程碑16—2010年

生物信息學工具能夠幫助分析微生物組的測序數據

名為QIIME（微生物生態學定量研究，quantitative insights into microbial ecology）的工具能夠對微生物組測序所產生的大量數據進行分析並解釋^[3]。

裡程碑17—2011年

對大規模人群進行微生物組分析

21世紀初期，隨著宏基因組和高通量測序技術的進展，科學家們開始利用這些技術來進行大規模人群機體微生物組多樣性的研究，而且大規模的人群研究也能夠改善我們對機體微生物組多樣性的理解，同時還能夠發現這些微生物與人類健康及疾病之間的潛在關聯。

裡程碑18—2012年

微生物—腸—腦軸

2011年，研究人員對小鼠進行的多項研究闡明了機體缺少常規微生物對機體行為、大腦中基因表達和神經系統發育的影響機制，而最近對人類進行的多項研究也揭示了機體微生物群落與機體神經系統之間的潛在關聯。

裡程碑19—2012年

現代培養技術或能擴大可培養的微生物群落的種類

高通量厭氧培養技術或能幫助培養出大部分人類腸道微生物，同時研究者還能夠實現對單一微生物進行培養^[4]。

裡程碑20—2012年

全球人類微生物組

居住在不同地方的人群機體之間存在一定的遺傳變異，但研究人員並不清楚是否其機體微生物群落之間也存在一定的差異；為了研究不同人群機體中腸道微生物組的差異，研究者Yatsunenko等人對生活在不同地區（包括委內瑞拉亞馬遜地區、馬拉威農村地區和美國大都市地區）的人群糞便中的樣本種類進行了特徵分析，結果發現，在地理位置不同的人群中，其機體腸道微生物群落的組成和功能之間存在著顯著差異^[5]。

圖片來源：S. Bradbrook/Springer Nature Limited

裡程碑21—2013年

微生物群落產生的短鏈脂肪酸或能誘導調節性T細胞的產生

調節性T細胞（Treg）在維持機體免疫穩態上扮演著非常重要的角色，2013年三項研究表明，微生物群落所產生的短鏈脂肪酸能夠促進Treg的擴張和分化，這就揭示了機體共生微生物群落與影響免疫機制的免疫系統之間存在的一種化學介導的溝通方式^[6-8]。

裡程碑22—2014年

人類微生物群落能夠產生抗生素

研究人員在人類微生物群落的基因組中鑑別出了抗生素合成基因組簇，這就揭示了抗菌藥物的新型來源，同時種群特異性的產生也能夠潛在調節局部微生物群落的結構^[9]。

裡程碑23—2015年

宿主靶向性藥物或會影響微生物群落的組成

常用的藥物會影響腸道微生物的豐度及細菌基因的表達，其對與藥物治療相關的人類健康既有積極作用，也有消極作用^[10-12]。

裡程碑24—2018年

人類微生物組或會影響機體對癌症療法的反應

在對小鼠模型的早期研究中，研究者發現，腸道微生物的組成或會影響黑色素瘤、晚期肺癌或腎癌患者對檢查點抑制劑療法及腫瘤控制療法的反應^[13-15]。

裡程碑25—2019年

宏基因組組裝的基因組或能提供人類相關微生物群落前所未有的特性

隨著計算方法的進步，尤其是最近在環境微生物學研究中的應用，如今研究人員就能夠利用計算方法來通過宏基因組資料庫重建細菌的基因組，這種方法能夠用來鑑別來自腸道和機體其它位點的數千種無法進行培養的細菌，這就極大擴展了我們已知微生物群落系統發育的多樣性，並能夠改善對非西方種群的研究和分類[16-18]。

參考資料：

【1】Peppercorn， M. A. & Goldman， P. The role of intestinal bacteria in the metabolism of  salicylazosulfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 181， 555–562 (1972).

【2】Klaassens， E. S.， de Vos， W. M. & Vaughan， E. E. Metaproteomics approach to study the  functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract. appl. Environ. Microbiol. 73， 1388–1392 (2007).

【3】Caporaso， J. G. et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat. Methods 7， 335–336 (2010).

【4】Goodman， A. L. et al. Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108， 6252–6257 (2011)

【5】Yatsunenko， T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature  486， 222–227 (2012).

【6】Smith， P.M. et al. The microbial metabolites， short-chain fatty acids， regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341， 569–573 (2013)

【7】Atarashi， K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500， 232–236 (2013)

【8】Arpaia， N. et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504， 451–455 (2013)

【9】Donia， M. S. et al. A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Cell 158， 1402–1414 (2014).

【10】Tsuda A et al. Influence of proton-pump inhibitors on the luminal microbiota in the gastrointestinal tract. Clin. Transl. Gastroenterol. 6， e89 (2015)

【11】Freedberg， D. E. et al. Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome：a crossover trial. Gastroenterology 149， 883–885 (2015)

【12】Forslund， K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528， 262–266 (2015).

【13】Routy， B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359， 91–97 (2018)

【14】Gopalakrishnan， V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients Science 359， 97–103 (2018)

【15】Matson， V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359， 104–108 (2018)

【16】Pasolli， E. et al. Extensive unexplored human microbiome diversity revealed by over 150，000 genomes from metagenomes spanning age， geography， and lifestyle. Cell 176， 649–662 (2019)

【17】Almeida， A. et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature 568， 499–504 (2019)

【18】Nayfach， S. et al. New insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome. Nature 568， 505–510 (2019)

【19】Milestones in human microbiota research