張家豪，張亞傑，李鶴成
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 胸外科（上海 200025）
通信作者：李鶴成
張家豪和張亞傑為共同第一作者
關鍵詞： 早期肺癌；肺段切除術；臨床研究；肺葉切除術；電視胸腔鏡手術
引用本文：張家豪，張亞傑，李鶴成. 早期肺癌肺段切除：從技術到臨床研究. 中國胸心血管外科臨床雜誌, 2020, 27(10): 1127-1123. doi: 10.7507/1007-4848.201912016
點擊查看本文圖表
摘要
肺段切除術是切除有病變的某些肺段，保留該肺葉其餘正常肺組織的手術。由於肺段之間缺少明顯的解剖學間隙，肺段切除操作難度較大。肺段切除術的適應證多種多樣，可用於治療肺癌、轉移性肺腫瘤或多種非惡性疾病。早期肺癌治療中，肺段切除術最初僅為不能進行常規肺葉切除患者的治療選擇，而隨著更多證據的出現，肺段切除適應證隨時間不斷變化，肺段切除術在早期肺癌治療中的應用更加廣泛。理論上，肺段切除相比肺葉切除可更好地保留患者肺功能，但腫瘤不完全切除的風險更高，因此肺段切除術的適應證已成為爭論的焦點。本文將介紹肺段切除術的手術技術，並總結已發表和在研的關於肺段切除術用於治療早期肺癌的臨床研究。
正文
肺段切除術是亞肺葉切除術的一種，是切除病變肺段、保留該肺葉其餘正常肺組織的手術。肺段之間缺少明顯的解剖學間隙，分界不清，剝離肺段時操作難度較大，且易損傷鄰近肺組織。目前對肺段切除術的適應證比較慎重，較常施行的有左上肺固有段、舌段和雙肺下葉背段和基底段切除術。
對於早期肺癌，或不適合進行標準肺葉切除術（如年齡較大、嚴重合併症、肺功能差等）的患者，肺段切除術是一種十分重要的治療方法。如今，隨著電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）技術的普及，肺段切除術的應用越來越多，且更多地通過 VATS 進行。通常認為，肺段切除術較亞肺葉切除的另一種術式—楔形切除術的切除範圍更大，故手術切緣更遠，淋巴結清掃率更高，復發率更低，且相比肺葉切除術能夠更大程度保留患者肺功能。但是，肺段切除相比肺葉切除術不完全切除的風險更高，故具有更高復發風險。
因此，關於肺段切除術的具體適應證始終存在爭議，爭論的核心即：什麼類型的早期肺癌適合進行肺段切除術，特別是與肺葉切除術相比時，肺段切除術用於早期肺癌治療的短期及長期療效如何。
1 早期肺癌肺段切除術適應證的指南推薦
1.1 2019 年美國國立綜合癌症網（NCCN）指南[1]
肺段切除術或肺楔形切除術，在不增加手術風險且技術允許的前提下可用於以下情況：（1）肺功能差或因其它嚴重合併症，而不能耐受肺葉切除術。（2）CT 提示為肺內周圍型非侵襲性病變（指位於肺實質外側 1/3），且病變直徑≤2 cm，並具有以下任一特徵：病理證實為單純的原位腺癌（AIS）；CT 隨防 1 年以上高度懷疑為惡性腫瘤，磨玻璃樣成分≥50%；影像學檢查證實腫瘤倍增時間≥400 d。同時該指南強調，術中需要保證切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2 cm，或切緣距離≥腫瘤直徑，快速病理檢查結果顯示為切緣陰性。在不增加手術風險和技術條件允許的前提下，應對肺門和縱隔淋巴結進行採樣。在不違反腫瘤治療標準和胸部手術原則下，對於無解剖學和手術禁忌證的早期肺癌患者，當優先考慮 VATS 和微創手術。
1.2 國內指南
2018 版《中華醫學會肺癌臨床診療指南》推薦用於早期肺癌的手術方式：解剖性肺葉切除仍是標準術式（1 類推薦）。亞肺葉切除目前仍處於臨床研究階段，在取得可靠結果之前意向性亞肺葉切除的適用情況與 NCCN 指南相同（2B 類推薦）。另外，該指南涉及亞肺葉切除術的手術路徑：（1）開胸和微創手術相比具備同樣的腫瘤學效果，外科醫師可根據習慣和熟練程度選擇手術方式（1 類推薦）。（2）已證實胸腔鏡（包括機器人輔助）等微創手術安全可行，圍術期結果優於開胸手術，長期療效不亞於開胸手術。因此在外科技術可行且不犧牲腫瘤學原則的前提下推薦胸腔鏡手術路徑（1 類推薦）。
2019 版中國臨床腫瘤學會 （CSCO）指南 Ⅰ 級推薦：ⅠA、ⅠB 期非小細胞肺癌（NSCLC）適宜手術患者接受解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃術（2A 類證據）或 VATS 解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃術（2A 類證據）；對於不適宜手術患者予立體定向放射治療（SBRT/SABR）（2A 類證據）。故與 NCCN 及中華醫學會指南不同，CSCO 指南並不推薦肺段切除術作為早期肺癌治療方案。
2 早期肺癌肺段切除術的手術技術
2.1 術前準備
肺段切除術需要對解剖結構有精確的了解，並需要對手術進行量身定製的計劃。外科醫生應仔細檢查辨別肺段邊界的肺段間靜脈。建立靜脈分支模式的簡化模型可以促進對肺段解剖結構的識別[2]，並且可以幫助外科醫生進行術前規劃。但是僅通過常規 CT 圖像很難評估肺部解剖結構，故術前評估已逐漸採用可實現 360° 肺部透視，並實現對支氣管血管解剖結構空間識別的 3D 成像技術，這對實施非典型肺段切除術十分必要。此外，也可以藉助結合 3D-CT 成像和支氣管鏡標記的虛擬輔助肺映射（VAL-MAP）技術進行術前評估，它可在肺表面上提供肺段的幾何信息[3]。
2.2 術前及術中引導技術
肺段間平面（ISP）的識別是肺段切除術中的關鍵步驟。當解剖肺 ISP 的內部部分時可以以段間靜脈作為解剖學邊界；而當解剖 ISP 的外周部分時可以以肺表面的分界線作為引導。
還可通過纖維支氣管鏡選擇性充氣（SRSI）[4]或關閉解剖的目標肺段支氣管來膨脹或縮小目標肺段從而確定邊界，阻塞目標肺段支氣管後可導致要切除的肺段塌陷，並使剩餘肺膨脹，這是識別 ISP 常規也是最常用的方法[5]；或是通過紅外成像和吲哚菁綠（ICG）全身注射相結合來識別 ISP ，這是基於肺段之間的差異化血液供應，結合紅外胸腔鏡來可視化確定肺段間線[6-7]。支氣管內染料注射是在結紮目標肺段支氣管後使用靜脈輸液導管將 ICG 緩慢注入遠端外周支氣管中，注射後肺段將變為綠色，易於識別 ISP 的邊界[8]。這種方法不僅可以檢測胸膜表面的 ISP，還能檢測肺實質內的肺段邊界。此外，三維 CT 支氣管血管成像（3D-CTBA）技術也有助於段間靜脈的識別和 ISP 的定位。
3D-CTBA可通過軟體精準區分標記肺動脈、肺靜脈、支氣管、肺結節，預估切除範圍，發現變異的血管，提前設定預手術方案，選擇最佳手術路徑及操作過程，使手術更加精確、安全[9]。
VAL-MAP 是一種可在常規透視下使用 3D 圖像和支氣管鏡染料注射同時實現多個標記（肺定位）以定位肺部病變的技術，其在胸膜表面可見，並使用虛擬圖像進行輔助[10]。 VAL-MAP 可用於定位可觸及性不良的肺結節，或確定合適的肺段切除線。如果將 VAL-MAP 與染料標記和微線圈放置相結合（即 VAL-MAP 2.0），由於留置的微線圈可以提供距肺表面深度的信息，因此可用於識別幾乎無法通過表面染料標記來識別的位置較深的微小肺部腫瘤[11]。
2.3 分類及切除範圍
肺段切除術可根據切除的肺段不同，分為典型或非典型（圖 1）。典型的肺段切除術包括兩個肺的背段（S6）和基底段（右 S7-10或左 S8-10）的肺段切除術，左肺固有段（S1+2+S3）或舌段（S4+S5）的肺段切除術；而非典型的肺段切除術包括上葉、中葉或基底肺段的各個肺段的肺段切除術；也可以根據 ISP的形狀進行分類：線性（即舌段切除術和 S6肺段切除術）；V 形或 U 形（即右 S1和左 S3段切除術）；或三維（即基底各肺段切除術）。
2.4 手術切除標準
根據 NCCN 指南，完整切除標準為：（1）完整切除包括陰性切緣（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織）、系統性淋巴結清掃或採樣最上縱隔淋巴結陰性。無論何時，如有出現切緣受累、未切除的陽性淋巴結、淋巴結外侵犯或轉移性胸腔或心包積液，即為不完整切除。（2）完整切除為 R0，鏡下發現不完整切除為 R1，肉眼可見腫瘤殘餘為 R2，鏡下切緣陰性但縱隔淋巴結清掃未達到標準或最上縱隔淋巴結陽性為 Rx。
2.5 手術徑路及手術步驟
NCCN 指南建議在不違反腫瘤治療標準和胸部手術原則下，對於無解剖學和手術禁忌證的早期肺癌患者，當優先考慮 VATS 微創手術。現有大多數對比肺段切除術中 VATS 及開胸手術的研究也支持了這一建議。解剖性肺段切除術的步驟在上葉和下葉之間有所不同，對於位於上葉的肺段和 S6肺段，先分離靜脈，然後進行肺段動脈的離斷，最後進行肺段支氣管的切割[12]。對於位於下葉的肺段，先離斷肺段動脈，然後再離斷支氣管，最後再處理肺段平面和剩餘的靜脈[13]。
2.6 肺段間分離技術、能量器械及吻合器的應用
對於肺 ISP 的分離及肺實質切除，最常用的方法是：（1）電刀切割手工縫合（electrocautery handsewing）或超聲刀縫合；（2）應用直線切割縫合器機械切割（mechanical stapling）；（3）聯合手術，即用電刀切開淺肺組織，用吻合器切斷較深的肺組織[14]。理論上使用電動手術刀可能會導致術後空氣從切斷的 ISP 漏出，而使用吻合器切割肺實質漏氣發生率應更低[15]。另外，如果只使用電刀切割手工縫合時，利用 SRSI 獲得的放氣-充氣 ISP 線在淺部肺組織處清晰可辨，但常常在深層組織處變得模糊；為了距離腫瘤獲得足夠的切緣，術中肺組織切割範圍經常可至 ISP 之外，這也會引起空氣洩漏。因此，即使在使用電刀的段切中，吻合器也將有助於切割較深的 ISP [15]。
2.7 淋巴結清掃
根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南》，淋巴結清掃標準為：（1）淋巴結清掃及採樣是外科手術的必要組成部分，常規至少應整塊清除或系統採樣 3 組縱隔淋巴結（左側：第 4L、5、6、7、8、9 組，右側第 2R、4R、7、8、9 組）。對於淋巴結清掃或採樣個數，至少清掃或採樣縱隔+肺內共 12 個淋巴結（2A 類推薦）。（2）Ⅰ～Ⅲ 期肺癌在術前規範縱隔分期未發現淋巴結轉移（PET 或 EBUS、縱隔鏡檢查陰性）的前提下可不進行淋巴結清掃，但術前僅行影像學分期的，仍推薦行淋巴結清掃（1 類推薦）。（3）術前影像學顯示純磨玻璃影（GGO）為主（成分>50%），且術中冰凍為浸潤性腺癌，縱隔淋巴結轉移概率極低，可選擇性採樣 1～3 組（左側第 5、7、9 組，右側第 2 或 4、7、9 組）縱隔淋巴結。2019 CSCO 指南建議 ⅠA、ⅠB 期 NSCLC 適宜手術患者接受解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃術（2A 類推薦），並未涉及具體淋巴結站數及可進行淋巴結採樣的情況；類似推薦也見於 NCCN 指南[1]。
3 肺段切除術的相關臨床研究
3.1 肺段與肺葉切除用於治療惡性腫瘤的相關研究
1995 年，北美肺癌研究小組（LCSG）[16]進行的一項前瞻性重複隨機對照研究得出的結論是，行亞肺葉切除患者，與行肺葉切除術患者相比，局部復發率（local recurrence rate，LRR）增加了 3 倍，總復發率增加了 75%，總體死亡率增加了 30%，且因癌症死亡率增加了 50%。故就復發率和預後而言，肺葉切除術優於亞肺葉切除術。
隨後，肺葉切除術成為可手術切除的 NSCLC 患者的金標準。Wolf 等[17]的回顧性研究也發現與亞肺葉切除術相比，肺葉切除術與更長的總體生存時間（overall survival，OS）和無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）相關，且 LRR 更低，但遠處復發沒有差異。
因此，亞肺葉切除術僅僅成為合併高危合併症、高齡或心肺功能低下而不能進行常規肺葉切除的患者的治療選擇[17-18]。但是上述研究或多或少存在一些局限性。例如，LCSG 的研究中肺葉和亞肺葉切除組之間的死亡率差異很小，肺功能數據不足，病例選擇也需要改進，當時使用的入組標準（通過 X 線而無需 CT 檢查即可診斷）不再適合當前的診斷指南。另外，該研究的亞肺葉切除組中對於直徑最大為 3 cm 的腫瘤手術中有很高比例的楔形切除術（32.8%），這一佔比可能會影響 LRR。
近年來，影像技術的進展大大改善了我們對亞釐米級和部分實性結節的探測能力，並且改善了這部分患者的預後。因此，在第 8 版的肺癌 TNM 分類中，≤1 cm 的腫瘤被歸類為新的 T1a 期；GGO 也在 TNM 分期中作為放射學分類標準提示了微浸潤性或非浸潤性肺癌[19]。
與此同時，亞肺葉切除術已重新成為這種侵襲性較小的 NSCLC 患者的治療選擇，尤其是在 VATS 輔助下的微創肺段切除手術。迄今為止，大多數回顧性研究表明，VATS 有限肺切除術（亞肺葉切除）對於特定人群是一種有效的方法。許多單中心的經驗證實了肺段切除相比肺葉切除術的長期療效和腫瘤學效應的相似。
一項回顧性分析[20]納入了第 7 版 TNM 分期為 T1a（≤2 cm）的患者，進行 VATS 下肺段切除的 NSCLC 患者與對照組肺葉切除術相比，兩組的圍手術期結局無顯著差異，而淋巴結數目少於肺葉切除術，兩組之間的發病率、死亡率，以及無進展生存期和 OS 無顯著差異。另一項對≤2 cm 的ⅠA 期 NSCLC 的相似回顧性研究[21]也取得了相同結論。
在日本完成的一項前瞻性隊列幹預研究[22]對比了胸腔鏡下肺楔形切除術、肺段切除術和肺葉切除術隨訪 5 年生存及復發情況，結果顯示 3 組之間的 5 年 OS、RFS及復發情況差異無統計學意義，但是 3 個不同治療幹預組的入組標準不同（以 GGO 直徑 1.5 cm，2.0 cm 和 3.0 cm 分別作為分組節點），故患者自身差異可能影響幹預手段的長期效果。
有趣的是，考慮到患者可能因高危合併症、心肺功能差等原因不能接受肺葉切除而「妥協性」地進行肺段切除，或是「有意選擇」進行肺段切除，是否也會對預後造成影響？Cao 等[23]的 Meta 分析證實，與肺葉切除術作為對照相比，「有意選擇」組的總生存率無顯著差異，但「妥協組」中肺段切除術的結果卻明顯更差；同時這項分析也納入了原發腫瘤的因素，推薦直徑≤2 cm、位於外圍、距邊緣至少 2～3 cm，在高解析度 CT 中呈現高實性成分的毛玻璃結節的患者作為「有意選擇」接受亞肺葉切除術的合適對象。
另外，患有多灶性部分實體瘤的患者也可能需要接受 VATS 亞肺葉切除術，因為他們可能需要多次和重複的切除術[24]。而對於 GGO 為優勢的 ⅠA 期肺腺癌，由於其較低的惡性程度，通過楔形切除 T1a 期肺腺癌和肺段切除治療 T1b 期腫瘤（均為第 7 版 TNM 分期）可取得良好預後[25-26]。
3.2 肺段切除術後的肺功能是否更優
肺段切除術相比肺葉切除術可保留更多肺功能，對於肺段切除術的安全性及術後肺功能的研究也取得了進展。一項回顧性觀察研究[27]證實肺段切除的患者相比肺葉切除術術後 6 個月及 1 年的肺功能預測結果，用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼吸容積（FEV1）和最大通氣量均明顯改善。而在肺葉切除術、肺段切除術和楔形切除術之間互相比較時，肺段切除術後 FVC 損失明顯小於肺葉切除術，而 FEV1 減少則相似[28]。
其它研究[29-30]的結論也提供了相似證據。而在機器人輔助胸腔鏡（RATS）下的肺段切除術對比肺葉切除術也獲得類似結果[31]。NSCLC 的肺段切除術曾被認為會增加術後肺不張和漏氣的風險，這是由於肺段切除術需要對肺門和肺段平面進行更廣泛、更深的解剖，同時使用吻合器分割段與段間平面會引起相鄰肺的壓縮，從而導致肺葉的肺不張和肺炎。但是一項多中心回顧性研究[32]顯示，經過調整後的肺段和肺葉切除兩種手術方式的術後併發症風險相當，同時肺段切除術後住院時間短，引流時間短。
3.3 肺段切除術中的淋巴結清掃範圍
關於肺段切除術中的淋巴結清掃範圍則充滿爭議。在美國胸科醫師學會（ACCP ）循證臨床實踐指南（第 2 版）中，對於接受Ⅰ期和Ⅱ期 NSCLC 切除的患者，建議進行術中系統性縱隔淋巴結採樣或切除，以進行準確的病理分期（推薦強度：1B）。而有研究[27]認為，在臨床早期階段可行肺段切除術的 NSCLC 患者中，也不應省略系統性淋巴結清掃術，而非僅依靠系統淋巴結取樣進行 N 分期，因為目前並無可靠且高精度的方法來確定準確的淋巴結分期。
3.4 肺段切除術的手術徑路：微創還是開放？
隨著微創外科技術（MIS）的發展，VATS 已成為最廣泛採用的肺部手術。關於肺段切除術 VATS 與開胸手術對比的高質量研究相對較少，但也有研究提供了證據。對 SEER 資料庫（surveillance，epidemiology，and end results-medicare database）中接受肺段切除的年齡≥65 歲的Ⅰ期 NSCLC 患者進行數據分析，Smith 等[33]發現 VATS 肺段切除術的老年患者相比開放手術的術後併發症發生率和 ICU 入住率降低、住院時間縮短，而 OS 和癌症特異生存率無明顯區別。
Ghaly 等[34]回顧性分析了 2000～2013 年間所有Ⅰ期 NSCLC 行肺段切除術的患者，發現 VATS 與住院時間和肺部併發症減少相關，VATS 5 年無病生存期（DFS）和 OS 較開胸手術更優，且多變量分析證實較大的腫瘤直徑是不良 DFS 或 OS 的唯一預測因素。VATS 肺段切除術與住院時間縮短和肺部併發症減少相關。
VATS 手術和開放性肺段切除術組的總死亡率、併發症、局部和全身復發以及生存率相似。Schuchert 等[35]的單中心回顧性分析也發現了相似的結果。
至於 VATS 肺段切除的安全性及圍術期指標，在 Witte 等[36]對前瞻性註冊數據的非隨機化意向治療分析中，與開胸手術相比，採用 VATS 進行肺段切除術的患者術後併發症發生率更低，中位住院時間縮短 25%；在接受肺段切除術的早期 NSCLC（≤2 cm）患者中，VATS 和開放性手術的圍手術期指標，發現手術時間、切除腫瘤大小，取樣的淋巴結站數或切除淋巴結數目均無差異，並且 VATS 組胸腔引流管留置時間和住院時間顯著縮短。
此外，胸腔鏡微創肺段切除術相比開胸手術可更好地促進患者肺功能恢復。一項前瞻性隨機對照研究[30]顯示，胸腔鏡下進行肺段切除術相比開胸手術的術中出血量明顯更少，且在縮短手術時間、術後插管時間和住院時間的同時，患者術後肺功能恢復更優。
近來，RATS 已逐漸在胸外科得到應用。雖然 RATS 肺段切除術因受限於成本及相對較長的學習曲線[37]等而推廣緩慢，但關於 RATS 肺段切除術用於治療早期肺癌的報導屢見不鮮[31, 38]，並取得了較好的初步成果。因此，在 VATS 肺段切除大範圍普及的同時，未來的爭論焦點很可能將轉移到 VATS 和 RATS 肺段切除術之間的比較。
3.5 肺段切除術術前引導技術的臨床研究
肺段切除術的難點之一在於 ISP 的確定以及小結節位置的定位，而術前和術中引導技術的出現為肺段切除帶來曙光。藉助 3D-CTBA 技術對肺段間結節（即與累及的段間靜脈間最小距離小於結節的大小）進行精確聯合亞肺段切除術（CSS）具有充分的安全性及有效性性[9]，並且與常規 2D-VATS 相比手術時間縮短、淋巴結清掃無顯著差異而術中和術後併發症減少[39]。
準確確定 ISP 對於保證足夠切除邊緣的同時避免過度切除肺實質至關重要。使用 SRSI 進行 ISP 的辨認可快速、輕鬆地識別 ISP，並以更精確的生理形狀保持要切除的肺段方便手術[40]；但可能不適用於存在嚴重肺氣腫患者，並且有一定空氣栓塞的風險，同時可能由於肺部過度充氣而導致手術視野狹窄[5]。另外，研究[7]發現 ICG 螢光成像用於 VATS 術中觀察 ISP 安全有效，但是螢光可視化時間相對較短，而且在吸菸過度患者中可見度可能下降；而無創靜脈藥物 Spectra-A 用於替代 ICG 可克服上述局限性[40]。然而，目前尚無直接對比不同 ISP 呈現方法的其它系統評價或隨機臨床試驗，因此需要更多的研究，包括對足夠患者樣本中的 ISP 不同識別技術的系統評估以確認其有效性。
關於肺段切除術的術前引導技術，一項來自日本的多中心研究[10]顯示 VAL-MAP 具有安全性，效果穩定，具有多中心間的可重複性，並且可以縮短亞肺段切除術的手術時間[41]；含有純磨玻璃結節、微小腫瘤或需接受超出常規解剖學界限切除術的患者是 VAL-MAP 的最佳人選。而關於 VAL-MAP 2.0 的一項多中心、前瞻性、單臂臨床試驗正在日本進行，主要終點是成功切除率[11]。
4 總結與展望
隨著影像學技術的進步，以及術中引導技術的出現，如今對於早期肺癌≤2 cm 甚至更小的結節和 GGO 的識別判斷，以及目標肺段的精準切除，我們已經能夠做到更早識別、更準判斷、更精確治療。因此，肺段切除術越來越顯現出在這種疾病治療中的優越性。儘管 VATS 肺段切除術已逐漸普及，但其在肺癌中的腫瘤學適應證仍是一個爭論的焦點，還需要更多高質量研究對長期結果進行驗證。另外，由於肺癌發病率的增加以及 GGO 實性成分比率的不同，肺癌患者的個體異質性也在增加，這使得確定 VATS 肺段切除術的適應證也變得更加複雜。
值得注意的是，現階段仍有一些與肺段切除術相關的高質量臨床研究正在進行，例如日本 JCOG0802/WJOG4607L 和北美洲 CALGB140503 兩項早期肺癌肺葉切除與亞肺葉切除比較的前瞻性多中心隨機對照試驗，兩項試驗的對象均已完成入組，並有圍術期結果報導，未發現兩種切除方式之間手術併發症或死亡率差異有統計學意義，目前正在等待長期隨訪結果。日本 JCOG1211 非隨機驗證性試驗[42]主要驗證腫瘤直徑及實性成分佔比（consolidation tumor ratio，CTR）對於生存的影響，患者已於 2015 募集完畢，2021 年將進行隨訪結果的初步分析。
利益衝突：無。
作者貢獻：張家豪負責論文撰寫和論文設計；張亞傑負責論文內容調整、語言修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。