除了嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）之外，新冠病毒（SARS-CoV-2）是第三種引起人類嚴重呼吸道疾病的流行病。
儘管新冠病毒正在迅速擴大影響，但在多達20％病例中，已經被觀察到存在發燒和肺炎所導致的嚴重疾病，導致了急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。這讓人聯想到在SARS、MERS患者和接受工程化T細胞療法的白血病患者中，均有觀察到的由細胞因子釋放症候群（CRS）引起的ARDS、繼發性吞噬淋巴細胞組織細胞增生症（sHLH）。
鑑於這一經驗，急需的基於抑制CRS的治療藥物（比如託珠單抗，tocilizumab）——已進入臨床試驗，用於治療新冠肺炎（COVID-19）。目前，最新的研究成果發表在知名期刊《科學》（Science）上，題為「Cytokine release syndrome in severe COVID-19」。
根據大量研究，新冠病毒是與2003年暴發的SARS病毒關係最密切的β冠狀病毒（betacoronavirus）。兩種病毒都藉助血管緊張素轉換酶相關的羧肽酶（ACE2）受體「入侵」細胞。該受體在心肺組織中廣泛表達，但在某些造血細胞中也廣泛表達，包括單核細胞和巨噬細胞。
新冠肺炎感染的關鍵特徵是淋巴細胞減少（血液淋巴細胞計數低），這與臨床嚴重程度相關。而SARS有效感染原代人單核細胞和樹突狀細胞，MERS則通過二肽基肽酶4（DPP4）感染單核細胞和T細胞。
新冠病毒（SARS-CoV-2）也可能感染樹突狀細胞。由樹突狀細胞功能障礙引起的活化缺陷導致的T細胞凋亡和衰竭可能與新冠病毒的免疫病理有關。但是，淋巴細胞減少症作為新冠肺炎預後不良的生物標誌物——並沒有特異性，因為它也是與2009年甲型H1N1流感大流行致死率相關的生物標誌物。
CRS被發現是感染SARS-CoV和MERS-CoV的患者發病的主要原因。血清中的細胞因子白介素6（IL-6）和其他炎性細胞因子的濃度升高，是嚴重MERS-CoV感染的標誌。CRS在新冠肺炎患者中很常見，血清IL-6升高與呼吸衰竭、ARDS和不良的臨床結果相關。升高的血清C反應蛋白（CRP）是一種表達受IL-6驅動的蛋白，也是嚴重的冠狀病毒感染的生物標誌物。
β冠狀病毒感染單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞之後，導致其活化和分泌IL-6和其他炎性細胞因子。IL-6具有突出的促炎特性（見圖）。IL-6可以通過稱為經典的順式信號傳導（cis signaling）或反式信號傳導（trans signaling）的兩個主要途徑進行信號傳導。在順式信號傳導中，IL-6與gp130的複合物結合膜結合的IL-6受體（mIL-6R）。下遊信號轉導由JAKs（Janus激酶）和STAT3（信號轉導子和轉錄激活子3）介導。膜結合的gp130被廣泛表達，而mIL-6R的表達在很大程度上局限於免疫細胞。順式信號的激活，對獲得性免疫系統（B和T細胞）以及先天免疫系統（嗜中性粒細胞，巨噬細胞和自然殺傷NK細胞）產生多效作用，這可能有助於CRS。
在反式信號轉導中，高循環濃度的IL-6與可溶形式的IL-6R（sIL-6R）結合，在可能的所有細胞表面上與gp130二聚體形成複合物。
然後，在不表達mIL-6R的細胞（如內皮細胞）中激活產生的IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3信號傳導。這導致系統性的「細胞因子風暴」，涉及血管內皮生長因子（VEGF）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、IL-8和其他IL-6的分泌，以及內皮細胞上的E-鈣粘蛋白表達降低。VEGF和降低的E-鈣黏著蛋白（E-cadherin）表達有助於血管通透性和滲漏，這會影響ARDS低血壓和肺功能障礙的病理生理過程。
圖： 導致細胞因子釋放症候群的途徑
冠狀病毒感染導致單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞活化。然後，IL-6的釋放促進了擴增級聯反應，從而導致TH17分化的順式信號傳導以及其他淋巴細胞變化以及許多細胞類型（例如內皮細胞）的反式信號傳導。導致的增加的系統細胞因子產生促進了嚴重的新冠病毒病理生理表達，包括低血壓和急性呼吸窘迫症候群（ARDS），可以使用IL-6拮抗劑（如tocilizumab、sarilumab和siltuximab）對其進行治療。
sHLH是一種以CRS、血細胞減少症（血細胞計數低）和多器官衰竭（包括肝臟）為特徵的多發性炎症症候群。在成年人中，sHLH最常見於嚴重的病毒感染，但在接受工程化T細胞療法的白血病患者中也會發生。除血清細胞因子升高外，高濃度的鐵蛋白是sHLH的特徵。鑑於CD163表達的巨噬細胞在網狀內皮血管鐵信號中的作用，其可能與鐵蛋白的來源有關，因此sHLH也被稱為巨噬細胞活化症候群。一項對新冠肺炎患者的回顧性研究發現，血清鐵蛋白和IL-6升高與非存活者（nonsurvivor）相關。
接受嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的患者也可能發展為CRS和sHLH。該療法涉及改造患者的T細胞以表達識別腫瘤細胞抗原的CAR分子。這些工程改造的T細胞移植回患者體內後，會靶向腫瘤細胞，從而激活免疫清除。
艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）是2012年首位接受CD19靶向CAR T細胞治療小兒B細胞急性淋巴細胞白血病的患者，她一度發展為嚴重的CRS和sHLH，導致ARDS伴多器官功能衰竭和低血壓，對類固醇激素的標準治療無效。由於該患者的血清IL-6大大升高，她接受了託珠單抗的經驗性治療，託珠單抗是當時被批准用於治療風溼性疾病（如青少年特發性關節炎）的IL-6R拮抗劑。在CAR T細胞給藥後第7天，她接受了單劑量的託珠單抗治療，並且發燒症狀在數小時內迅速，隨後停用升壓藥（可治療低血壓），並隨著ARDS的消退而停用了呼吸機支持。託西珠單抗目前已獲得美國FDA的批准，用於治療CAR T細胞誘導的CRS，在數百名患者中證實了療效，且副作用極小。
IL-6–IL-6R拮抗劑對CRS和sHLH的治療作用突顯了IL-6信號傳導在細胞因子驅動性高炎症症候群的病理生理中的核心作用。鑑於相關的CRS和sHLH樣血清細胞因子升高，嚴重的新冠病例有可能從抑制IL-6途徑中獲益。確實——在一項中國對21例接受Tocilizumab治療的新冠患者進行的開放標籤研究中，初步結果令人鼓舞。接受託珠單抗治療的第一天，所有患者的發燒症狀均得到緩解，75％的患者減少了輸入氧氣的需求。
全世界正在進行對照臨床試驗，以測試IL-6和IL-6R拮抗劑治療嚴重呼吸系統併發症的新冠患者。要解決的一個問題是IL-6拮抗劑和IL-6R拮抗劑之間是否會產生療效方面的差異。與此相關的是，IL-6R抑制劑可以抑制反式呈遞（trans presentation），這是最近描述的第三種信號傳導方式。
反式表達涉及IL-6與免疫細胞上表達的mIL-6R的結合，從而與T輔助17（TH17）細胞上的gp130形成複合物，導致下遊T細胞信號傳導可能參與ARDS。但是，IL-6抑制劑只能抑制順式和反式信號傳導。IL-6拮抗作用的近期目標是改善新冠重症病例的症狀，從而最大程度地減少對最高級別護理的需求。長期目標應包括開發預防或改善感染的抗病毒藥和疫苗。
全球範圍內目前迫切需要拖緩新冠大流行的「腳步」，因此有許多方面需要考慮。在敗血症相關的ARDS中，經常使用皮質類固醇。但是，SARS和MERS患者使用皮質類固醇激素並不能減少死亡率，反而還可能導致病毒清除延遲。因此，傳染病主管部門和WHO的專家共識是——目前，應避免在新冠患者中使用全身性糖皮質激素。從理論上講，IL-6拮抗作用抑制炎症可能會延遲病毒清除。
但是，IL-6的阻斷也會導致血清IL-10的快速降低，血清IL-10是巨噬細胞分泌的一種免疫抑制性細胞因子，可以減輕對延長病毒清除時間的擔憂。而且，一劑或兩劑IL-6拮抗劑不太可能導致併發症，例如真菌感染或下頜骨壞死，這是在每月因慢性病如類風溼關節炎而服用這些藥物的患者中發生的。
值得注意的是，託珠單抗（tocilizumab）首先被批准用於風溼性疾病，然後被批准用於接受CAR T細胞療法的患者的CRS，現在正被重新用於遏制新冠大流行。IL-6定向療法有可能在涉及其他病毒（如流感病毒和伊波拉病毒）的未來大流行中使用。
編譯/前瞻經濟學人APP資訊組
原文來源：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/16/science.abb8925
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