CAR-T細胞治療相關細胞因子釋放症候群,這些內容了解一下!

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2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了兩種抗CD19的CAR-T細胞（Kymriah 及Yescarta）產品用於治療難治復發性急性B淋巴細胞白血病及B細胞非霍奇金淋巴瘤，標誌著CAR-T細胞療法在腫瘤治療領域的全面正式開啟。

CAR-T細胞免疫療法應答率顯著，但在治療過程中經常會出現嚴重的毒性作用，其中細胞因子釋放症候群（CRS）是發生最頻繁、症狀最突出的急性不良反應，嚴重時可危及生命。因此，正確有效地對CRS進行管理和幹預，降低CAR-T治療相關不良事件發生率是亟待解決的臨床問題。

一、CRS的臨床表現

CRS是CAR-T細胞接觸帶有腫瘤抗原的細胞後大量增殖，並對腫瘤細胞大量殺傷，在此過程中產生一系列細胞因子，形成細胞因子風暴，對患者身體造成系列性相關損害的症候群。CRS臨床表現多樣，主要有高熱、乏力、疲勞、肌痛、噁心、厭食、心動過速、低血壓、毛細血管滲漏、心功能不全、腎損害、肝衰竭、瀰漫性血管內凝血等（見圖1）。

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圖1 CRS臨床表現（從發熱和非特異性症狀開始，CRS可影響多個器官系統）

二、CRS的診斷、嚴重程度分級和鑑別診斷

1.診斷和分級

在CAR-T細胞輸注後3周內，若出現下列症狀之一則應考慮可能發生CRS：①體溫≥38 ℃；②低血壓（收縮壓<90 mmHg）；③低氧血症（動脈氧飽和度<90%）；④臟器毒性反應。

CRS通常發生在應用CAR-T療法後的第1周內，且於１～２周內達到高峰。CRS嚴重程度分級目前主要有兩種標準，第一種主要是根據Lee等對免疫治療所致CRS相關不良事件評估標準（NCI CTC AE 4.0）加以修正以適用於T細胞治療所致CRS的評估標準進行評定（表1）。

表1 CRS分級標準

第二種分級標準更為簡明扼要，具有可操作性。1級：只需接受支持治療的輕度症狀；2 級：存在需要住院治療或者靜脈治療的器官功能障礙；3 級：出現需要靜脈輸液或者低劑量升壓藥物治療的低血壓，需冷沉澱或血漿輸注治療的凝血障礙以及需要高流量吸氧或無創機械通氣的低氧表現；4 級：出現需要高劑量升壓藥物、有創機械通氣治療的威脅生命的症狀。

一旦發生3級以上CRS，若不及時幹預則有可能危及生命。為了能早期識別sCRS的發生，Davila等將實驗室數據和臨床特徵相結合，根據發熱持續時間、CRS相關細胞因子的增高程度及臨床毒性症狀提出嚴重CRS（sCRS）的診斷標準，包括：發熱持續3 d 以上；兩種細胞因子水平升高75 倍以上或1 種細胞因子水平升高至少250倍；存在低血壓（至少需要1 種靜脈升壓藥治療）、缺氧（氧分壓＜90％）或神經系統症狀。一旦發生上述情況，建議儘早介入幹預。

2.鑑別診斷

在臨床上CRS可表現為非特異性症候群從而造成診斷困難，區分CRS和其他炎症性疾病非常重要，因為一些炎症性疾病與CRS有相似的臨床症狀和體徵，但是需要不同的治療手段。腫瘤溶解症候群（TLS）的臨床表現可與CRS相似，表現為發熱，急性腎衰竭，心律失常和癲癇等。儘管腫瘤溶解症候群依據特徵性實驗室異常，例如高尿酸血症，高鉀血症，高磷血症和低鈣血症等，容易與CRS區分，但是有時很難確定CRS和腫瘤溶解症候群是否為同時發生。

CRS患者感染風險很高，多數感染發生在CAR-T細胞輸注早期，CRS的嚴重程度是感染的最重要的危險因素。CRS的免疫抑制療法可掩蓋一些感染的徵象，從而延遲感染的診斷和治療。如果懷疑患者感染，應快速開始經驗性抗菌治療。所有CRS患者均應接受包括X線和血培養檢查來排除感染。此外，在開始免疫治療前還需仔細檢查患者是否存在感染跡象。

嗜血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）/巨噬細胞活化症候群（MAS）樣症候群通常為sCRS的表現，CRS相關性HLH與原發性HLH或膿毒症難以鑑別，CRS相關性HLH/MAS的鑑別診斷見（表2）。

表2 CRS相關性HLH/MAS的鑑別診斷

三、CRS的管理策略

1．CRS的監測和一般處理：

CRS毒性症狀常在細胞輸注後1周內出現，在細胞輸注後1～2周內達到最高峰。在此期間，CRS的監測包括常規心電監護（每隔2～4 h記錄生命體徵）、每日檢測血常規及血細胞計數、出凝血常規、CRP、鐵蛋白濃度和生化等。若條件允許，每隔2 d檢測包括IL-6、IL-10及IFN-γ等血清細胞因子濃度和流式細胞術檢測外周血CD19+B細胞和CD3+T細胞的比例變化。對具有發生sCRS高危因素（基線期高腫瘤負荷、血小板減少及CAR-T細胞輸注後3 d內發熱）的患者須加強監護，必要時可每日檢測2次血細胞計數、生化及出凝血常規等。密切監測患者液體出入量和體重變化，補充液體以靜脈補液為主，建議使用帶有2或3腔導管的中心靜脈通路。每日2～3次根據CARTOX-10評分評估患者神經系統功能。高熱患者可服用非甾體類解熱鎮痛藥，首選對乙醯氨基酚片，並使用冰袋、冰帽及冰毯等輔助降溫。因糖皮質激素可能會抑制CAR-T細胞功能，發熱時儘量避免使用此類藥物，但若在使用各種退熱措施後仍高熱持續不退，應警惕發生sCRS可能，需進一步加強觀察患者生命體徵變化及監測各臟器功能，對有發生sCRS高危因素的患者應儘早使用IL-6拮抗劑或激素。

2、CRS分級管理措施

CRS是CAR-T細胞治療中最常見的不良反應之一，其本質是一種免疫反應，由於多種細胞因子水平升高而引發各種臨床症狀。輕度CRS僅僅表現為一過性的發熱、疲勞、肌痛、噁心等，常可自行緩解，無需特殊治療。中重度CRS可以表現為呼吸困難、進展性低血壓、急性腎衰竭、神經精神系統異常等，此時不僅需要對症進行機械通氣、升壓、透析等治療，還需要針對CRS的本質進行免疫抑制治療，以有效控制CRS的進展。根據CRS分級情況進行處理（表3）。

表3 CAR-T細胞治療相關CRS分級管理

3．sCRS的治療

（1）託珠單抗：

建議發生3級CRS或發生2級CRS的老年患者或合併其他疾病患者，應儘早使用託珠單抗，該措施最終目的是避免發生危及生命的4～5級CRS。託珠單抗起始劑量通常為8 mg/kg，輸注時間為1 h，最大劑量不超過800 mg。若初次使用託珠單抗後未能改善CRS引起的臨床症狀，需排除其他引起臨床症狀惡化的原因（如TLS、敗血症、腎上腺功能不全等）。在有效提供血流動力學及呼吸支持以外，可第二次使用託珠單抗或其他免疫抑制劑治療，如糖皮質激素。

（2）糖皮質激素及其他免疫抑制劑：

目前糖皮質激素僅用於託珠單抗無法改善的sCRS，除糖皮質激素外，必要時可使用司妥昔單抗或依那西普等免疫抑制劑。如果CRS仍無好轉，可考慮抗T細胞治療，如環磷醯胺、抗胸腺細胞球蛋白或阿侖單抗等。

四、結語

CAR-T細胞治療中出現的CRS症狀往往變化多端、錯綜複雜，因而，需要醫護人員對免疫療法所致的獨特不良反應充分認識及精確評估，一旦出現sCRS徵兆，應及時並強力幹預以減輕臟器毒性，託珠單抗和激素是其中最為關鍵的兩類藥物。CRS管理的最終目標是在保持CAR-T細胞治療最大療效的同時防止可能威脅生命的CRS發生，但由於激素的使用可能影響CAR-T細胞治療的長期療效，如何合理運用激素或選擇更合適的藥物治療sCRS還有待進一步的臨床研究。

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