5月1，Nature在線刊登了北京生命科學研究所（NIBS）邵峰院士組的一篇名為「Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin」的研究性論文，該研究揭示了化療藥物誘導的細胞焦亡是通過活化的caspase-3對Gasdermin E（GSDME）的切割完成的。GSDME在很多癌細胞中不表達或低表達而在正常組織中高表達，該研究發現化療藥物通過GSDME介導的細胞焦亡會殺死一些正常的細胞，而Gsdme-/- 基因敲除的小鼠可以免受化療藥物帶來的組織損傷和體重減輕，為癌症化療提出了全新見解。
「中國最年輕院士」邵峰，圖片來源於網絡
細胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）又稱細胞炎性壞死，是一種程序性細胞壞死，表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎症反應。
細胞焦亡的形態學特徵、發生及調控機制等均不同於凋亡、壞死等其它細胞死亡方式。
細胞焦亡是機體一種重要的天然免疫反應，在抗擊感染中發揮重要作用。過度的細胞焦亡會誘發包括敗血症在內的多種炎症和免疫性疾病。目前認為，細胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在內的炎性caspase活化而誘發。Caspase-1在病原信號誘導形成的炎症小體複合物作用下被激活；邵峰實驗組之前的研究證實caspase-4/5/11是細菌脂多糖（LPS，又稱內毒素）的胞內受體，在結合LPS後發生寡聚而被活化。
然而，20多年來人們對於炎性caspase如何誘導細胞焦亡的機理一直完全不清楚。
直到2015年，來自邵峰課題組和美國Genentech的研究人員發現了caspase誘導細胞焦亡的機制，即發現了一個所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通過切割GSDMD釋放其N端結構域而引發細胞焦亡。
緊接著2016年6月，邵峰課題組和王大成院士組合作首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端結構域具有在膜上打孔進而破壞細胞膜的功能， gasdermin N端結構域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜上打孔，形成很多蜂窩狀的孔道（內徑約10-14 納米），並證實了gasdermin N端結構域結合膜脂和在膜上打孔的特性是其誘導細胞焦亡的分子基礎。
GSDMD屬於一個被稱為gasdermin的功能未知的蛋白家族，該家族還包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5（GSDME），DFNB59等。在正常情況下，GSDMD蛋白質會被自身攜帶的「枷鎖」鎖住，處於沒有活性的休眠狀態；當caspase被激活後，就會在GSDMD蛋白質的中間區域進行特異性的剪切，剪掉束縛它的「枷鎖」，被解放的「殺手」自己即可直接執行細胞炎性壞死——讓細胞膜發生破裂而死亡。
而在此篇研究中，則將焦點放在GSDME蛋白上。研究發現，GSDME的表達使腫瘤壞死因子α（TNFα）和化療藥物誘導的及caspase3介導的細胞凋亡轉變為細胞焦亡。GSDME被活化的caspase3特異性切割，切割後的GSDME打孔活性大大增強，產生的GSDME-N片段穿透膜誘導細胞焦亡。進一步研究發現，在化療藥物治療後，caspase-3對GSDME的切割決定了一些表達GSDME的癌細胞發生細胞焦亡。
實際上，GSDME的表達或表達水平決定了caspase-3激活的細胞的死亡形式。GSDME高表達細胞在化療藥物的「凋亡刺激」下會發生焦亡。GSDME介導的細胞焦亡會殺死這些表達GSDME的正常細胞。大多數癌細胞幾乎不表達GSDME，通過地西他濱（decitabine）逆轉GSDME沉默，使細胞對化學藥物敏感。因此，在未來化療藥物的使用過程中，關於如何減輕其毒副作用可以考慮著眼於增加癌細胞的GSDME表達，降低正常組織的GSDME表達。
美國國家科學院院士王曉東評價說：」癌症化療會有副作用，怎麼造成的？如何才能避免？這篇文章從一個全新的角度給了一個答案。中國科學家在一重要領域，成體系的，連續的有重要發現，邵峰是佼佼者。「
下面來領略另一位佼佼者的風採——袁均瑛教授！
今日，美國國家科學院（National Academy of Sciences）傳來喜訊：哈佛醫學院（Harvard Medical School）的袁均瑛教授成功當選科學院院士。在本次新增的84名院士中，袁均瑛教授是唯一的一名華人。這是她在2007年當選為美國藝術與科學學院院士、2010當選為美國科學促進會會士後斬獲的又一殊榮。
袁均瑛教授，圖片來源於網絡
在美國，年輕的袁均瑛師從著名科學家Horvitz教授
袁鈞瑛於1989年在Robert Horvitz實驗室獲得神經生物學博士學位後，於1990年進入麻省總醫院擔任 Assistant Geneticist並同時擔任哈佛大學醫學院Instructor of Medicine。1993年受聘於哈佛大學醫學院任助理教授，1997年任哈佛大學醫學院副教授，2000年至今任哈佛大學醫學院終生正教授，2014年獲得哈佛大學Elizabeth D. Hay講席教授稱號。
袁鈞瑛教授多年從事細胞凋亡或壞死機制的相關研究。最早在Horvitz教授的指導下，袁均瑛投入到細胞死亡基因的研究中。並率先發現了線蟲中的凋亡基因ced-3和ced-4，袁均瑛的工作將線蟲的細胞凋亡基因與人類的細胞死亡機制聯繫到了一起，這也是人們首次知道半胱天冬酶（caspases）這種在細胞凋亡中起到關鍵作用的酶的存在。
這些工作為Horvitz教授在2002年獲得諾貝爾生理學或醫學獎奠定了重要基礎，Horvitz教授也在獲獎演說中單獨提到袁均瑛教授在細胞死亡的分子機制探索中起到的關鍵貢獻。
2005年，袁均瑛教授與團隊率先提出並定義「壞死性凋亡」（necroptosis）——介於程序性細胞凋亡（programmed apoptosis）與細胞壞死（cell necrosis）之間的第三種細胞死亡通路。
「壞死性凋亡」的發現徹底改變了人類對細胞壞死的認識。之前，教科書認為細胞壞死只是一種被動的，不受調控的細胞死亡。但袁均瑛教授的工作則表明，壞死性凋亡是一種受調控的細胞壞死，並發現了在壞死性凋亡通路中起關鍵性作用的RIP1激酶。
目前，袁均瑛教授的論文總引用數已接近7萬。近幾年來，她的課題組的論文也是《Cell》、《Science》、《Autophagy》等領域內頂尖期刊的常客。此外，袁鈞瑛教授還擔任包括Journal of Cell Biology和Current Biology在內的眾多國際知名期刊的編委，並且兼任 Bristol-Meyers Squibb， Pfizer，GlaxoSmithKline， Aventis，Merck，Millennium，Amgen 等眾多國際大型藥物公司的顧問。
冰凍三尺，非一日之寒！縱觀兩位院士在科研上取得的重大成就，相信大家心裡都會有所觸動。除了感慨前輩們在科研上投入的心血、堅持不懈的努力、創新精神，除了反思腳下一個又一個絆腳石如懶惰、功利、按部就班等等，你是否還有一個重要的發現？？？
那就是，
在成功之路（pathway）上，有一個繞不過去的靶點——caspase！！！
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Z-VAD-FMK
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Q-VD-OPh hydrate
pan-caspase inhibitor
A1925
Caspase-3/7 Inhibitor I
Caspase-3/7 inhibitor
A9901
Caspase Inhibitor Set I
Caspase Inhibitors
A8955
Z-YVAD-FMK
Caspase-1 inhibitor
A8238
VX-765
Caspase-1 inhibitor
A1923
Z-VEID-FMK
Caspase-6 inhibitor
A1922
Z-VDVAD-FMK
Caspase-2 inhibitor
A1921
Z-DQMD-FMK
Caspase-3 inhibitor
A1920
Z-DEVD-FMK
Caspase-3 inhibitor
A8165
Q-VD(OMe)-OPh
Pan-caspase inhibitor
A8177
PAC-1
Procaspase-3 activator
B3233
Z-LEHD-FMK
Caspase-9 inhibitor
B3232
Z-IETD-FMK
Caspase-8 inhibitor
A1930
Apoptosis Inhibitor
Associate with caspase-3
inhibition
A1924
Z-WEHD-FMK
Caspase 5 inhibitor
A1904
Boc-D-FMK
Pan-caspase inhibitor
A8321
Cisplatin
Inhibits DNA synthesis
A4419
Ac-LEHD-AFC
Fluorogenic caspase
substrate
A3424
Gambogic Acid
Caspase activator
A4016
Apoptosis Activator 2
Indoledione caspase
activator
A8170
Z-FA-FMK
Cysteine proteases inhibitor
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AZ 10417808
Caspase-3 inhibitor
A4417
Ivachtin
Caspase-3 inhibitor
A4420
PETCM
Caspase-3 activator
B4618
Emricasan
pan-caspase inhibitor
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參考文獻或資料：
1.Wang Y. et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin. Nature. 2017 May 1. doi: 10.1038/nature22393.
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3. Shi, J. et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 526, 660–665 (2015).
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5. Ding, J. et al. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111–116 (2016)
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7. Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., ... & Yuan, J. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nature chemical biology, 1(2), 112.
8. Junying Yuan – ASCB
9. Wikipedia.
10. http://www.ircbc.cn/about_info.php?id=507