一種幹擾素基因刺激物激活的非核苷酸cGAMP模擬物的抗腫瘤活性研究

2020-12-01 科學網

一種幹擾素基因刺激物激活的非核苷酸cGAMP模擬物的抗腫瘤活性研究

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/8/21 16:12:59

加州理工學院生物醫學研究所Luke L. Lairson研究團隊取得一項新突破。他們研製了一種幹擾素基因刺激物（STING）激活的非核苷酸cGAMP模擬物。 該研究於2020年8月21日發表於《科學》。

從基於路徑的細胞篩選中，研究組確定了一種非核苷酸的小分子STING激動劑，稱為SR-717，其表現出廣泛的種間和等位基因特異性。一個1.8埃的共晶結構表明，SR-717充當直接環鳥苷單磷酸一腺苷單磷酸（cGAMP）的模擬物，可誘導STING的「閉合」構象。 SR-717具有抗腫瘤活性。促進相關組織中CD8 + T的激活，天然殺傷劑和樹突狀細胞的激活，並促進抗原交叉引發。 SR-717還誘導了臨床相關靶標的表達，包括程序性細胞死亡1配體1（PD-L1）在依賴STING的小鼠中的表達。

幹擾素基因的刺激物（STING）將先天免疫力與生物學過程聯繫起來，從抗腫瘤免疫力到微生物組體內平衡。目前，天然環狀二核苷酸（CDN）配體的代謝不穩定性限制了對STING受體激活的抗癌潛力的機制理解。

附：英文原文

Title: Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic

Author: Emily N. Chin, Chenguang Yu, Vincent F. Vartabedian, Ying Jia, Manoj Kumar, Ana M. Gamo, William Vernier, Sabrina H. Ali, Mildred Kissai, Daniel C. Lazar, Nhan Nguyen, Laura E. Pereira, Brent Benish, Ashley K. Woods, Sean B. Joseph, Alan Chu, Kristen A. Johnson, Philipp N. Sander, Francisco Martínez-Pea, Eric N. Hampton, Travis S. Young, Dennis W. Wolan, Arnab K. Chatterjee, Peter G. Schultz, H. Michael Petrassi, John R. Teijaro, Luke L. Lairson

Issue&Volume: 2020/08/21

Abstract: Stimulator of interferon genes (STING) links innate immunity to biological processes ranging from antitumor immunity to microbiome homeostasis. Mechanistic understanding of the anticancer potential for STING receptor activation is currently limited by metabolic instability of the natural cyclic dinucleotide (CDN) ligands. From a pathway-targeted cell-based screen, we identified a non-nucleotide, small-molecule STING agonist, termed SR-717, that demonstrates broad interspecies and interallelic specificity. A 1.8-angstrom cocrystal structure revealed that SR-717 functions as a direct cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate (cGAMP) mimetic that induces the same 「closed」 conformation of STING. SR-717 displayed antitumor activity; promoted the activation of CD8+ T, natural killer, and dendritic cells in relevant tissues; and facilitated antigen cross-priming. SR-717 also induced the expression of clinically relevant targets, including programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1),

DOI: 10.1126/science.abb4255

Source: https://science.sciencemag.org/content/369/6506/993

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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