...帕金森病_直立性低血壓_氟氫可的松_米多君_屈昔多巴_多潘立酮...

導讀：在帕金森病患者中，直立性低血壓較為常見。目前推薦的帕金森病相關直立性低血壓管理方法為首先一般性治療，其後選用嚴重副作用風險較小的藥物治療。

作者：Connie K Wu, Anna D Hohler（波士頓大學醫學院）

醫脈通編譯，轉載請務必註明出處。

導論

神經性的直立性低血壓在帕金森病患者中常見。推測30%～40%的帕金森病患者都有直立性低血壓，且發病率隨年齡、疾病嚴重程度及疾病持續時間增加而上升。直立性低血壓的定義是：在站立或進行直立傾斜試驗（至少60°）3分鐘之內，收縮壓下降≥20 mmHg，或舒張壓≥10 mmHg。

帕金森病患者的自主神經病變損害了交感神經對壓力感受器的應答。在帕金森病疾病進程中，α-突觸核蛋白聚集物的積累加劇了神經功能障礙和自主神經功能衰竭。很多帕金森病患者因自身自主神經反射受損，在站立的情況下，患者無法代償靜脈血液在下肢的匯集以及靜脈血液回流的減少。這也導致他們很難維持站立的體位。

帕金森病患者直立性低血壓的管理至關重要，因為將此症狀的影響減到最小，可以改善患者的認知、平衡功能和生存質量。進一步說，治療直立性低血壓可以降低暈厥發生的可能性，從而降低跌倒和受傷的風險。

目前的初始治療是去除醫源性的原因（例如抗高血壓治療），並且考慮非藥物學幹預，只有少數患者需要藥物學幹預。在這篇綜述中，我們將重點闡述在管理直立性低血壓時的非藥物學和藥物學兩種選擇，並且對不同療法的療效進行分析。

治療

帕金森病患者直立性低血壓的治療方案選擇很多。下表列舉了目前推薦的非藥物學幹預（表1）和藥物學幹預（表2）。

非藥物學管理

水和食鹽

飲水和增加食鹽攝入可以增加血漿容量，從而協助維持站立時的血壓。推薦的每日水攝入量為1.5-2.0 L /日，氯化鈉攝入量為6-10g。食鹽攝入既可以結合飲食，也可以以補充片劑的形式攝入。

增加液體攝入顯示出了與藥物治療相當的積極作用，且副作用溫和（例如尿頻）。另一方面，高鹽分的攝入可能導致心血管併發症或死亡，所以必須謹慎監控。

彈力襪

彈力療法的基本原理是減少靜脈血液在下肢的匯集，以增加靜脈血液回流和心臟血液輸出。彈力襪的種類包括及膝襪、過膝襪、連褲襪和腹部加壓帶。現有文獻顯示彈力襪有一定作用，在彈力襪的壓力大小和部位方面描述不一。

表3總結了彈力襪在直立性低血壓患者體位性血壓降低時的影響。有文獻報導稱，在14名穿著及膝彈力襪的神經性直立性低血壓患者中，5人報告了輕度的症狀緩解，儘管他們的血壓並無顯著改變。穿著過膝襪的患者也報告了輕度的症狀緩解。

雖然腹部加壓帶似乎是彈力療法中唯一可以獨立而顯著地改善直立性低血壓的療法，連褲襪也可以顯著改善體位改變引起的低血壓。

在一項對體位不耐受的特異症狀自我報告問卷調查中，患者報告了在穿著彈力下肢襪（臀部30-40mmHg，踝部40-60mmHg）1個月後，眩暈、乏力、視覺障礙和心悸的症狀都有所減輕。

儘管可以緩解症狀，患者對彈力襪的依從性可能並不好。連褲彈力襪不舒適，患者在穿著時和穿著後可能都會覺得不舒服。如果患者可以合作，治療直立性低血壓時，彈力襪療法應該與食療並用。因為一般認為脾循環匯集的血量也很可觀，所以在理想情況下，腹部加壓帶也應當加入治療方案。以我們的經驗看來，患者更傾向於選擇不包裹足部的彈力襪。

藥物學管理

藥物學治療在絕大多數情況下都與非藥物學治療並用。儘管藥物可以迅速改變血壓，在使用時卻必須嚴格監控，以便將副作用降到最低，尤其是臥位高血壓的發生。

氟氫可的松

氟氫可的松是一種系統性的糖皮質激素類藥物，可以靈敏地提高循環血量。當提高水和食鹽攝入效果不好時，氟氫可的松是另一種提高血漿容量的常見治療。因為氟氫可的松是一種血管內容積擴張劑，其升壓作用是持續漸進的。氟氫可的松既可以提高站立時的收縮壓，也可以提高舒張壓；它可以緩解直立性低血壓的症狀，也可以延後患者站立後直立性低血壓的發生時間。

氟氫可的松在美國和歐洲是治療腎上腺皮質功能低下的首選藥物，也是單藥管理直立性低血壓的一線藥物。氟氫可的松的推薦劑量是0.1-0.2mg/天，達到最大效果可能需要5天。更高劑量會提高循環系統內的腎上腺素水平，導致低鉀血症和臥位高血壓。有充血性心衰或慢性腎衰的患者不推薦使用。

米多君

米多君是一種外周性的α1腎上腺素受體激動藥，其收縮血管的作用體現在靜脈和動脈，在攝入後1小時發揮作用。推薦劑量的上限（給藥時間常為上午、中午或晚上，以避免夜間的臥位高血壓）是10mg，每日三次；每次給藥後持續時間一般為4小時，與其活性代謝產物2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇在血液中的含量一致。

在雙盲試驗中，米多君在平均站立位收縮壓的值上顯示出劑量依賴關係，且比起安慰劑，米多君顯著地整體提高了體位性症狀評分。米多君的最主要局限是臥位高血壓，不過如果在患者起身前立即給藥，或避免在患者平臥前給藥，就可以將此副反應最小化。其他可能的副作用包括毛髮豎立、瘙癢和尿瀦留。

2010年，米多君險些因為缺乏上市後的臨床試驗而被FDA撤銷。不過患者和醫師通過遊說成功推翻了FDA的決定。目前，米多君是兩種被美國FDA批准的升壓藥之一。在英國，米多君還未被批准用於直立性低血壓的管理，不過它可以作為二線用藥，單獨使用或與氟氫可的松配合使用。儘管薈萃分析中的證據質量一般，對米多君用藥的主觀報告似乎足以支持米多君作為一種治療選擇。檢測米多君長期功效的臨床試驗正在進行。

屈昔多巴

屈昔多巴（左旋-蘇式-二羥基苯絲氨酸）是一種合成的前藥，它可以被體內普遍存在的多巴脫羧酶轉化為去甲腎上腺素。在日本和歐洲開展的數個臨床試驗表明，屈昔多巴減輕了直立性低血壓患者的體位性血壓下降。在美國，一些小型的研究和臨床試驗也表明，屈昔多巴可以減輕直立性症狀。

在一項最近的三期臨床試驗中，屈昔多巴改善了伴有神經性直立性低血壓的患者在直立性低血壓症狀評估和直立性低血壓每日活動量表的評分。在一項有225名帕金森病患者參與的雙盲試驗中，屈昔多巴療法提高了站立時的收縮壓，減少了站立時的暈眩症狀，也減少了跌倒的次數。

根據一項開放標籤研究的報導，屈昔多巴對表現出神經性直立性低血壓的患者是安全可耐受的。此外，它並不會顯著地提高夜間的臥位血壓，因此它最大限度地降低了夜間臥位高血壓的風險。

因為其在改善直立性低血壓方面表現出的高耐受性和有效性，以及較低的導致臥位高血壓的風險，屈昔多巴作為管理帕金森病患者直立性低血壓的藥物非常有前景。今年早些時候，屈昔多巴通過了美國FDA的加速批准程序，作為抗低血壓藥物上市。儘管屈昔多巴在歐洲的三期臨床試驗仍然在進行中，越來越多的證據支持了它的有效性，並且支持它作為氟氫可的松和米多君的替代藥物。

儘管一項劑量滴定研究報告的理想劑量是一次300mg，一日三次，美國FDA對屈昔多巴的推薦劑量是一次100mg，一日三次。可能需要調整劑量的原因是帕金森病患者一般都會服用多巴脫羧酶抑制劑，以對抗左旋多巴療法造成的高多巴血症。不過，一般用於治療帕金森病患者的多巴脫羧酶抑制劑的劑量是25mg每100mg左旋多巴。在這個劑量下，屈昔多巴的作用並不會減小。

吡斯的明

吡斯的明是一種膽鹼酯酶抑制劑，作用是在神經節已經興奮的情況下，繼續傳遞乙醯膽鹼。因此，需要時施用吡斯的明可以在不引起臥位高血壓的情況下調節直立性低血壓。目前的臨床試驗已經表明了一些效果。

在之前一項開放標籤研究中，口服60mg吡斯的明提高了立位血壓，且減輕了15名神經性直立性低血壓患者的體位性症狀。一項隨訪的雙盲交叉研究顯示，吡斯的明無論是單用還是與米多君共用，均可得到和之前開放標籤研究相同的結果。除了會適度提高立位血壓之外，米多君表現出了更突出的症狀緩解。一位患者報告稱，在把米多君換成吡斯的明之後，症狀有了緩解。

儘管吡斯的明在緩解體位性症狀上表現出了不錯的臨床效果，它的應用卻因為副作用而受到局限，副作用包括頻發的腹部絞痛、噁心和嘔吐，不過它可能可以減輕帕金森病患者便秘的症狀。其作用機制、劑量依賴性效應和長期影響仍需進一步研究。

多潘立酮

多巴胺受體激動劑被廣泛用於帕金森病症狀的管理，不過一個主要的副作用是開始治療後發生的急性直立性低血壓。多潘立酮是一種外周多巴胺D2受體拮抗藥，可以用於治療多巴胺受體激動劑引起的急性直立性低血壓。

在一項面向原發性帕金森病患者的雙盲交叉研究中，每日三次，每次10mg攝入多潘立酮比攝入氟氫可的松在緩解體位性血壓降低上效果更好。服用多巴胺受體激動劑的患者比起氟氫可的松，也更偏好服用多潘立酮。

儘管在治療多巴胺受體激動劑導致的急性直立性低血壓上，多潘立酮顯示出了十分良好的前景，它的作用機制仍未完全闡明。多潘立酮禁用於有潛在心臟疾病的患者，因為它可以增加QT間期延長症候群的風險。

育亨賓

育亨賓是一種α-2腎上腺素受體拮抗藥，中樞性地激活交感神經系統的應答，促進去甲腎上腺素的釋放。這種增壓效應增強了剩餘的交感神經張力。

在一項開放標籤的試驗中，一劑5.4mg的育亨賓既提升了坐位血壓，也提升了立位血壓，其中坐位血壓提高得更多。最近的一項包含了帕金森病例的交叉研究表示，同樣劑量的育亨賓減輕了頭暈的症狀，也提高了立位收縮壓。

為了提高患者的升壓效應，另一種可能的治療方案是將育亨賓與去甲腎上腺素運載體抑制劑一併使用。阿託西汀選擇性地抑制去甲腎上腺素運載體，藉此提高突觸去甲腎上腺素的濃度。將育亨賓與阿託西汀合用，可以通過維持剩餘的尚未變性的交感傳出神經活性，來促進阿託西汀的升壓效應。

在一項包括17名患有嚴重周圍自主神經衰竭的患者的交叉研究中，共同口服育亨賓（5.4mg）與阿託西汀（18.0mg）協同地提高了坐位收縮壓，也改善了體位性症狀。單獨使用育亨賓或阿託西汀未能達到此效果。這個前驅試驗的結果很有前景，不過升壓效應的持續時間以及這個療法的安全性都需要進一步研究證實。育亨賓在美國正在開展三期臨床試驗，不過在歐洲還未被承認用於抗低血壓治療。

總結和推薦

從我們的經驗看來，管理直立性低血壓可以提高帕金森病患者的行動和認知功能且可以進一步提高生存質量，因此對臨床有幫助。直立性低血壓的管理可以先考慮生理上的對抗療法。如果需要藥物治療，藥物的選擇可以基於症狀的嚴重性和藥物的副作用概況。

醫脈通編譯自：Wu, C. K., & Hohler, A. D. (2015). Management of orthostatic hypotension in patients with Parkinson's disease. Practical neurology, 15(2), 100-104.

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