生物學法則：幹細胞第二定律

2020-10-18 癌圖騰


幹細胞療法是疾病終結者還是皇帝新衣？

         理論上，幹細胞療法應達到」開關」疾病的效果，一次給予幹細胞治療以實現終生治癒目的。然而現實中，幹細胞在治療心血管疾病、神經性疾病、代謝性疾病等方面的效果卻「若有若無」，縹緲而不可捉摸。

        國際上有包括間充質幹細胞、胚胎幹細胞、神經幹細胞等數十個幹細胞製品進入臨床人體觀察，用於治療心血管疾病、免疫性疾病、神經性疾病、組織損傷等的臨床試驗，迄今有 13 個幹細胞製品以先進醫療產品、孤兒藥、生物製品或藥品形式獲準臨床應用，多數在II/III期人體試驗階段失敗，已獲準的幹細胞製品前景也並不太樂觀，我國尚無一種幹細胞產品獲準臨床應用。

       歸結起來，臨床上獲得成功的幹細胞製品如Holoclar、CartiStem與Maci皆為細胞與基質材料聯合移植，而失敗幹細胞療法無一例外採用游離的幹細胞製品。

2015年歐盟首個幹細胞治療產品Holoclar，這一種人角膜上皮細胞活組織產品，取患者角膜未受損區域的一小片活組織，用人纖維蛋白作為支架體外培養長成薄膜形狀，用於物理或化學眼部灼傷導致的中度至重度角膜緣幹細胞缺乏症（LSCD）患者的治療，76％的喪失視力多年患者成功恢復視力，醫療效果迄今持續達十年。


2016年 FDA 批准 Maci（豬膠原蛋白膜自體培養軟骨細胞）用於臨床膝關節軟骨缺損治療。取患者自體細胞進行體外擴增，達到一定數量以後，放入生物可吸收的豬源性膠原蛋白膜進行組裝，最後由經過專門訓練的外科醫生放入人體關節面上的軟骨損傷區域。試驗一共納入 144 例患者，每組 72 例。在大部分患者在完成 2 年的臨床試驗後，又對他們進行了 3 年的隨訪研究。最終整體療效數據顯示 Maci 植入治療比微骨折治療產生更長期的臨床獲益。


2014年不列顛醫學雜誌（BMJ）上發表一項研究，分析了用骨髓幹細胞治療心臟病的大量隨機試驗。他們發現，不符點的數量與文章宣稱的療效呈線性相關，即不符點越多幹細胞療效越強。在少數沒有錯漏的試驗中，幹細胞治療並沒有顯示出應有的效果。換句話說，幹細胞治療心臟病的故事，可能只是一出《皇帝的新衣》。

幹細胞療法「黑箱過程」有無規律可循？

         生物學領域歷來缺少用於指導實踐的定律，而幹細胞生命活動長期被視為一個「黑箱」過程；幹細胞可增殖、可轉化、可遷移、可排斥，幹細胞植入體內後不符合一般藥物代謝規律，人們不知道它們去了哪裡或做了些什麼，只能靜靜觀察身體出現的相關反應，以及不相關的「安慰劑效應」等。由於幹細胞行為難以預測和幹預，制約了幹細胞研究及臨床應用轉化進程。

       本文中鬥膽給出兩條「定律」及相關「推論」，分享出來供大家討論和批判。

幹細胞第一定律：幹細胞在全生命周期保持增殖分化能力；    

幹細胞第二定律：幹細胞與細胞外基質共同構成多潛能性；

推論一：游離狀態細胞不具有幹細胞功能；

推論二：不適的微環境導致幹細胞脫離生命周期；


推論三：游離狀態的異基因間充質幹細胞靜脈輸注後不定植，不增殖，不遷移，不分化，不活命；

推論四：游離狀態的異基因間充質幹細胞靜脈輸注通過旁分泌因子作用調節宿主免疫反應及內源幹細胞，細胞本身不直接參與組織損傷修復；

推論五：體外過程與體內微環境「等同」的程度決定幹細胞輸注後的效能與效率；


生物學無定律？

生物學中的概率幾乎完全是機率性的，生物學中只有一條普遍定律，那就是一切生物學定律都有例外。

——邁爾

沒有一種生物學理論類似於物理學理論，甚至沒有任何生物學定律。 

——斯馬特

科學家千辛萬苦爬到山頂時，佛學大師已經在此等候多時了。

——朱清時

我們施之於患者的診療措施究竟是基於什麼可靠的理由？其證據何在？這一問題體現了醫學的科學屬性的嚴厲性。恰如歐幾裡得幾何學，公理之外，皆須證明。「勾三股四弦五」成就不了幾何學，對「斜邊平方等於直角邊平方之和」的證明，才是幾何學的精髓。循證醫學正是要努力接近幾何學的嚴謹境界。

——bangbu1996

關於幹細胞定律，我們可以不清楚「是什麼，從哪來」，但一定要搞清楚「為什麼，到哪去」，當反例出現，幹細胞定律被證偽便是進步，更是升華。

——老狼


如果幹細胞無定律，不可預測和幹預的話，那麼不確定性太大風險太大，產業無法正常發展。做投資也是一樣，為啥說靴子落地了，即便是壞消息，市場反而穩定了，因為不確定性減小了。

——園園

術語解釋：

【細胞外基質(extracellular matrix,ECM)】由細胞合成並分泌到胞外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。這些物質構成複雜的網架結構，支持並連接組織結構、調節組織的發生和細胞的生理活動。細胞外基質是動物組織的一部分,不屬於任何細胞。它決定結締組織的特性，為細胞的生存及活動提供適宜的場所，並通過信號轉導系統影響細胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。

【定律】為實踐和事實所證明，反映事物在一定條件下發展變化的客觀規律的全稱論斷。定律是一種理論模型，它用以描述特定情況、特定尺度下的現實世界，在其它尺度下可能會失效或者不準確。定律是通過長期觀察實驗總結出來的規律，只能證明其存在，無法通過其他定理或定律推導，是學科的「基石」。

參考文獻：

Foundation B C. Evaluation of Safety and Exploratory Efficacy of CARTISTEM®, a Cell Therapy Product for Articular Cartilage Defects[J]. Bone & Cancer Foundation, 2015.

FDA approves first autologous cellularized scaffold for the repair of cartilage defects of the knee  http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533153.htm

Next-generation stem cell therapy approved in Europe  http://www.observatoriobioetica.org/2015/07/next-generation-stem-cell-therapy-approved-in-europe/9182

Martin P J, Uberti J P, Soiffer R J, et al. Prochymal Improves Response Rates In Patients With Steroid-Refractory Acute Graft Versus Host Disease (SR-GVHD) Involving The Liver And Gut: Results Of A Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Phase III Trial In GVHD[J]. Biology of Blood & Marrow Transplantation, 2010, 16(2):S169–S170.

Alexandra N Nowbar, Michael Mielewczik, Maria Karavassilis, Hakim-Moulay Dehbi, Matthew J Shun-Shin, Siana Jones, James P Howard, Graham D Cole, Darrel P Francis. Discrepancies in autologous bone marrow stem cell trials and enhancement of ejection fraction (DAMASCENE): weighted regression and meta-analysis. BMJ, 29 April 2014; doi:
Alison Abbott. Doubts over heart stem-cell therapy. Nature, 01 May 2014; doi:
EDITORIAL. False positives: A correlation between error rate and success undermines promise of stem-cell trials. Nature, 01 May 2014; doi:


幹細胞療法之夢

讓盲人重見光明，

讓聾人傾聽大自然，

讓久臥病榻者回到工作崗位，

讓老人生活自理，

讓年輕人更美更健康...

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