「我們整個團隊都非常努力，經常半夜兩三點鐘還在討論分析實驗的問題和進展。然後一大早又上班了。」廣州再生醫學與健康廣東省實驗室吳光明教授在回憶人源化ACE2小鼠科技攻關項目時如是對南都記者說。
吳光明去年8月回國進入廣州再生醫學與健康廣東省實驗室。在這之前，他在德國馬普所長期從事動物胚胎幹細胞等方面的前沿研究。「到廣州還沒幾個月，就碰上這個事了」。
吳光明教授在實驗室工作中，他所在的廣州再生醫學與健康廣東省實驗室，用35天產出了人源化ACE2小鼠。
從1月31日在紙上畫圖形，到3月6號首批人源化小老鼠就生下來，吳光明所在的科技攻關團隊用35天時間就造出了人源化ACE2小鼠，為抗病毒藥物試驗、疫苗開發贏得寶貴的時間。而這還僅僅是這次「戰疫」中，廣東實驗動物模型領域科技攻關的一個縮影。
8人攻關團隊 極速攻下項目
「疫情出現後，再生醫學省實驗室立即響應國家號召，在徐濤主任的帶領下，我們譜系中心陳捷凱主任動員組織大家積極申報省科技廳應急攻關項目，為疫情攻關作貢獻。1月28日，我們了解到人源化模型動物缺乏的問題，內部溝通之後，1月31日就定下來一定要把這個項目攻下來，並開始向上報批。」吳光明如是回憶。
據了解，新冠病毒是通過一種酶（ACE2）來感染人類，小鼠身上也有這個酶，只是和人有比較大的差異，導致小鼠對新冠病毒不易感。通過轉基因的方法，可以在小鼠表達人的ACE2，可以較快地獲得易感的人源化實驗小鼠。
為了爭取更多的時間給到攻毒試驗和疫苗研發，廣州再生醫學與健康廣東省實驗室專門成立了8人攻關團隊，團隊由譜系中心陳捷凱主任和吳光明領銜，另有3人負責基因載體的構建，3人做胚胎方面工作。
吳光明坦言，如果不限時間，要造出人源化小鼠，對國內一些研究機構而言，操作並不難。因為給一年兩年時間，一般有資質的實驗室都可以做。難是難在要這麼短的時間做出來。
「第一個難點就在載體構建這塊。因為是疫情期間，很多單位都是處於半關閉狀態，所以我們做分子實驗的時候，要合成一些引物，然後要測序，這些都要送到相關公司去做。為此我們中心以辦公室主管艾婷為首的後勤團隊需要盯得很緊，一直是催著這些公司，在儘量短的時間把工作完成。」吳光明告訴南都記者，這還不是最難的，因為最難的還是在第二個難點，即在做人源化小鼠時用了4倍體技術。
開發人源化小鼠在通常情況下一般不用4倍體技術，用的是正常胚胎。這一常規的做法，光做載體、做基因，就需要2個月時間，然後再轉到篩選環節，用2個月，然後再到動物環節，大概要4個月。這個時間還是一切都順利的情況下，實際上要超過8個月。有的公司能快一點，但最快也要6個月。
而廣州再生醫學與健康廣東省實驗室和聯合中科院廣州生物醫藥與健康研究院一開始就提出了繞開繁育不足，直接用胚胎幹細胞快速大量生產人源化小鼠的技術方案，並加入了該實驗室獨有的四倍體補償技術，大幅領先國際上報導的出生率。
「我們這個技術特點是不經過繁殖，我們通過一個4倍體技術，4倍體胚胎因為倍數不對，它不會形成胎兒。由於異常，它就形成了胎盤。正好胎盤就可以支持幹細胞，進而形成胎兒，兩個形成互補。生下來的胎兒是全部從幹細胞來，只要幹細胞基因改變了，得到的小鼠就有了人源化的幹細胞，直接就變成人源化的小鼠了。」吳光明進一步介紹說。
技術優化已在路上
有鑑於人源化ACE2小鼠是研究新冠病毒感染機制、藥物篩選和疫苗開發等領域的理想動物模型，有助於解決當前缺乏有效的、規模化的新冠肺炎動物模型的困境。目前，這些小鼠正陸續送國內相關單位用於開展動物攻毒實驗和驗證等工作。
「我們現在做得比較好的ACE2人源化的胚胎幹細胞株，四倍體補償技術成活率大概20～30%左右。這個不是最理想的結果，這個是我們現在做ACE2人源化小鼠的效率。要是不是這麼匆忙，有充足的時間把整個實驗完全優化的話，效率大概可以升至50～60%之間。」吳光明表示，考慮到胚胎幹細胞技術和四倍體補償技術相結合後，可以同樣快速高效製備其他人源化小鼠模型，對今後突發事件應急攻關具有重要意義，對現有技術的優化已在抓緊推進當中。
吳光明
對話
國外能做到的，我們甚至能做得更好
南都：您覺得這次疫情對國內生物醫藥研發會帶來怎樣的一個影響？
吳光明：疫情就像一面鏡子一樣，反映出我們工作當中好的一面和不好的一面，在科研方面也是這樣。我們國家離世界最新最先進的生物技術實際相差不遠，基本上國外能做到的我們就能做。我們甚至還可能做得更好，這也反映了我們國家科技的進步。此前我們從事的工作屬於基礎科研，沒有直接的市場意義。從這次疫情來看，實際上，不難發現，基礎科研非常重要。我們國家今年也對技術科研加大了投入，這個方向是對的。
南都：此次參與科技攻關，哪些事情令你印象最深？
吳光明：對我而言，自己感受最深的是，國外跟國內不一樣，國外一般都比較重視自己個人自由時間，周末晚上一般是很少談工作的。在國內，這次我們做這個項目的時候，團隊的所有人從來沒有一個人說今天是周末我要休息。從來沒有人說太累了，我要休息的。春節我們還在幹活，沒有一個人要加班費。
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為了產出更多人源化動物模型
廣東在行動
南都記者從廣東省科技廳獲悉，其實不止是廣州再生醫學與健康廣東省實驗室聯合中科院廣州生物醫藥與健康研究院成功建立人源化ACE2小鼠，廣州醫科大學附屬第一醫院/呼吸疾病國家重點實驗室趙金存教授團隊，也應用表達人新冠病毒受體ACE2腺病毒，經鼻腔滴注的方式將腺病毒轉導至小鼠肺臟，獲得肺臟表達人ACE2受體的小鼠。
廣州醫科大學附屬第一醫院/呼吸疾病國家重點實驗室利用構建的肺臟表達人ACE2受體的小鼠，經新型冠狀病毒感染後，小鼠肺臟中檢測到高滴度病毒，小鼠出現肺臟淤血等肺炎臨床和病理表現。該模型構建周期短，無需繁殖，表型穩定，可滿足短期內大規模研究的需要，有效地緩解了當前新冠病毒研究中動物模型缺乏的問題。此模型的建立將為我國抗病毒藥物和保護性中和抗體、疫苗、免疫應答和致病機制研究奠定基礎。
而為進一步紮實做好全省實驗動物安全管理工作，積極組織好實驗動物生產和使用，為全省抗擊疫情做好科技支撐保障作用，廣東省科技廳組織廣東省實驗動物監測所還專門編寫了《實驗動物生產和使用機構防控新型冠狀病毒肺炎工作指引》。指導各實驗動物生產和使用機構做好從業人員和生物安全防護，加強環境設施與設備的管理，積極投身疫情防控「阻擊戰」。
來源：南方都市報
原標題：《人源化ACE2小鼠助力抗病毒藥物試驗、疫苗開發》