Science 封面: 7 大類腫瘤各有獨特細菌,乳腺癌腫瘤內細菌最多

2020-11-30 騰訊網

今日，由以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）領銜的一支科研團隊發表的一篇癌症研究論文登上了Science封面。

研究人員對人類腫瘤微生物組進行了全面分析，研究了乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和腦瘤 7 種癌症類型的 1526 個腫瘤及其鄰近的正常組織。發現每種腫瘤都有其獨特的微生物組成，乳腺癌腫瘤的微生物組最為多樣和豐富。同時，細菌主要存在於癌細胞和免疫細胞中。腫瘤內細菌功能與腫瘤類型、患者吸菸狀況以及患者對免疫治療反應之間存在相關性。

此項研究為進一步探索瘤內細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用奠定了基礎。

（來源：Science）

腫瘤含有獨特的微生物組

共生細菌和其他微生物寄生於人類的皮膚、生殖器、腸道等部位，已被證明可產生多種小分子和代謝物。這些小分子和代謝物對腫瘤的產生、發展和治療反應都有局部或系統性影響。100 多年前，科學家首次在人類腫瘤中檢測到細菌，但由於其生物量（微生物細胞物質的總重量）較低，腫瘤微生物組的表徵仍然具有挑戰性。

研究人員利用 16S rRNA（核糖體 RNA）的基因測序技術來尋找細菌，輔以顯微鏡觀察和細胞培養，來確認腫瘤內的不同細菌。發現腫瘤內細菌 DNA 陽性的比例在不同的癌症類型中存在差異性（圖 1B）。例如，黑色素瘤的 DNA 陽性的比例為 14.3%，乳腺癌、胰腺癌和骨腫瘤的比例則大於 60%。同時，在與外部環境沒有直接聯繫的實體瘤中也檢測到細菌 DNA，其中卵巢癌中陽性佔比 24.6%，多形性膠質母細胞瘤（GBM）中佔比 44.4%。

隨後，研究人員對其他數量大於 400 個的瘤細胞樣本（該樣本代表七種特徵性腫瘤類型中的六種）進行染色（與上述 1526 個樣品無關），並驗證人類腫瘤中細菌的存在。實驗結果顯示，在所有腫瘤類型中均能檢測到細菌 LPS 和 16S rRNA（圖 1C），並顯示出類似的空間分布（圖 1D）。LTA 主要分布在黑素瘤中，而在其他腫瘤中基本上不存在。

圖 1 丨在人類腫瘤中檢測到細菌成分

（來源：上述論文）

A：研究中分析的人類樣本數量，包括正常組織樣品和腫瘤樣品的正常鄰近組織（NAT）

B：通過細菌 16S rDNA 、qPCR 評估人腫瘤中細菌 DNA 的存在，紅色條代表中位數

C：代表 16S rRNA，LPS 或 LTA 陽性染色的腫瘤比例的熱圖

D：來自四種人類腫瘤類型的連續切片，用 H＆E，LPS 抗體以及 16S rRNA 的 FISH 探針染色，字母（T）表示源自腫瘤的樣品。

隨後，研究人員對腫瘤核心病理檢查結果顯示，LPS 和細菌 16S rRNA 主要存在於癌細胞和免疫細胞中，癌細胞中的細菌 16S rRNA 主要位於細胞質。對於不同的腫瘤類型，細菌的種類也有所不同。

研究人員在不同腫瘤或正常組織類型中檢測出 9190 種細菌種類，其中乳腺腫瘤內含有更豐富、更多樣化的微生物組。具體而言，在單個乳腺腫瘤樣本中平均檢測出 16.4 種不同種類的細菌，而在其他腫瘤中細菌種類的的平均值均小於 9（圖 2）。

圖 2 丨乳腺腫瘤的微生物組比其他腫瘤類型更豐富，更多樣化（來源：上述論文）

此外，研究人員還發現腫瘤內細菌編碼的代謝功能與某些腫瘤亞型的臨床特徵有關。

全面了解腫瘤微環境

全世界超過 16% 的癌症是由傳染性病原體引起的，此前有很多研究都在不同類型的腫瘤內發現了細菌，比如在 2017 年Science刊登的論文顯示梭桿菌在結腸癌細胞轉移到肝癌細胞的過程中發揮了作用，可能促進癌症轉移；去年，德州大學安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MDA）的研究人員發現改變腫瘤免疫微環境或可改善胰腺癌治療結果。但還沒有一項研究對這些細菌進行全面、系統地分析鑑定。

而這項研究是迄今為止最為嚴密和全面的調查研究。

這為之後的研究提出了更多的問題。如，這些細菌的多樣性和生理狀態是否足以構成一個 「微生物區」（microbiota）？瘤內細菌是否會相互交流？瘤內細菌是在腫瘤早期就存在的，還是隨著腫瘤微環境的改變而後來的？

在單一平臺研究多種腫瘤類型，便於對不同類型的腫瘤進行比較，並發現不同癌症類型與特定微生物標記之間的聯繫。

儘管研究人員的數據和研究結果無法確定腫瘤內細菌是否在癌症發展過程中起到決定性作用，還是僅僅反映了腫瘤的感染情況。但此項研究可以進一步探索瘤內細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用。研究人員推測，控制腫瘤微生物組或許也能影響腫瘤免疫和免疫療法的反應，就像控制腸道微生物組被證實可以影響腫瘤對免疫檢查點阻斷治療的反應一樣。

圖 | 癌症中的微生物群（來源：Science）

Science為這篇論文做了專文解讀，文中指出，控制瘤內細菌可能沒那麼簡單。目前的微生物群調節主要依賴於飲食、藥物和微生物幹擾。目前尚不清楚瘤內細菌是完全依賴於飲食底物還是宿主轉化的營養物質。如果是靶向瘤內細菌的藥物的話，對藥物遞送也提出了很大的挑戰，或許可以使用 ADC 藥物或者其他專門針對細菌的方法。

儘管此項研究在區分低豐度細菌和汙染的可靠性上受到了質疑，但無可否認的是，全面了解腫瘤微環境將是邁向癌症治療的關鍵一步，可能會開啟下一輪的精準癌症診斷和治療。

參考：

https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973

https://science.sciencemag.org/content/368/6494/938.summary

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