《柳葉刀-腫瘤學》:人體內的微生物組,對癌症的發生和治療有哪些...

　　▎藥明康德內容團隊編輯

　　人體微生物組與我們共同進化、共同生存，也與我們的健康有著複雜聯繫。比如我們常說的腸道菌群，其多樣性和構成情況，對每個人來說都是獨特的健康相關特徵。而放眼消化道以外，人體不同組織內的微生物與癌症的關聯，近年來也得到了更多探索。《柳葉刀-腫瘤學》7月刊上的一篇文章就針對這個有趣的主題，簡要盤點了當前研究進展。

　　截圖來源：Lancet Oncology

　　預測免疫療法的療效

　　隨著免疫療法，尤其是抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4等免疫檢查點抑制劑療法如火如荼的發展，人們也觀察到一個現象：這些創新療法為癌症治療帶來了變革，但只有部分患者對免疫療法有反應。為了識別有潛力從中獲益的患者，對生物標誌物的探索發現，腸道微生物是潛在線索之一。

　　越來越多研究數據顯示，患者的腸道微生物組特徵與接受免疫療法後的療效反應或毒副作用反應相關。2018年，「腸道菌群與癌症」曾榮登《科學》（Science）封面。

　　其中的一項研究來自MD安德森癌症中心團隊，在接受抗PD-1免疫療法的黑色素瘤患者中，對治療有反應者和無反應者在腸道微生物組的多樣性和構成上有著顯著差異。有反應者的糞便微生物組樣本中，Ruminococcaceae科細菌的豐度更高、體內的合成代謝通路更為豐富，系統免疫力與抗腫瘤免疫力也更強。

　　更值得關注的是，腸道微生物組與治療反應的這種關聯是有望被調節的。MD安德森癌症中心團隊在2019年美國癌症研究協會（AACR）年會上帶來的另一項研究也顯示，通過對腸道菌群的影響，日常飲食也可能會影響抗PD-1療法的效果。而服用益生菌補充劑或使用抗生素的患者，其腸道微生物組多樣性則比較差，尤其是益生菌可能會間接影響治療效果。

　　不過，現有研究對腸道菌群的DNA測序大多限於「屬」的水平，限制了進一步探索特定細菌菌株與患者對免疫治療反應的關聯。為了提供在分類學上更為精細的數據，英國Microbiotica公司、英國癌症研究中心和劍橋大學醫院NHS信託基金會在今年6月啟動合作，計劃通過兩項大型試驗開展癌症微生物組研究，旨在鑑定出有益免疫療法效果的微生物組並開發微生物組療法作為伴隨治療。其中一項名為MITRE的試驗計劃在英國招募1800名黑色素瘤、肺癌和腎癌患者。

　　圖片來源：123RF

　　對常見化療的效果可能也有影響

　　除了免疫療法，新興證據表明，患者對傳統化療的反應也可能受到腸道菌群和飲食相互作用的調節。

　　今年5月發表在《自然-通訊》（Nature Communications）的一項動物實驗顯示，在線蟲中，飲食成分胸苷和絲氨酸可以通過微生物代謝機制而增強氟尿嘧啶類藥物的毒性反應。其中，大腸桿菌對葉酸的代謝是影響藥物毒性的關鍵因素。在消化道癌症的治療中，氟尿嘧啶是化療方案的主要組成。

　　雖然相較於哺乳動物實驗，線蟲是比較簡單的實驗模型，但所觀察到的微生物、飲食和宿主與治療藥物之間的這種相互作用，提示了實際在人類患者中，微生物組參與的療效影響可能更為複雜。

　　腫瘤中也有微生物生長

　　同時，科學家們也越來越認識到，同樣生長在人體內的腫瘤，本身也可能是微生物的宿主。

　　以色列魏茲曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）團隊前不久在《科學》（Science）發表的研究，對7種癌症共1526份人類腫瘤或臨近組織樣本的微生物組進行了評估。結果發現，每種腫瘤類型的樣本都有獨特的微生物組構成，其中乳腺癌中的微生物組成尤為豐富，每個乳腺腫瘤樣本平均有16.4種細菌，而其他6種腫瘤單個樣本中細菌則少於9種。研究團隊觀察到，這些細菌大多存在於細胞內部，包括癌細胞和免疫細胞。

　　更有意思的是，這些細菌或其潛在功能，與腫瘤類型、患者吸菸狀況以及對免疫療法的反應都有所關聯。比如，在任何特定類型腫瘤中，單個腫瘤樣本中的菌群有著驚人的相似性。再比如，與非吸菸者相比，吸菸者的非小細胞肺癌組織樣本似乎富含能夠降解捲菸化學物質的細菌。

　　對此，澳大利亞Olivia Newton-John癌症研究所Andreas Behren博士認為，「這項研究證明了，關於細菌在腫瘤中的潛在作用，以及細菌如何影響腫瘤微環境，我們仍有許多有待了解。這項研究也啟發了我們探索先天免疫與癌症免疫的關聯。」

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　　將微生物組作為改善人類健康的治療手段，是諸多研究期待解決的問題之一。從感染、炎症性疾病乃至肥胖等代謝性疾病，已經有了一些初步探索的成果。期待在癌症領域，在這些洞見的推動下，微生物組的功能也能得到更深入的理解，早日為癌症診療帶來全新策略。

　　參考資料

　　[1] Ashray Gunjur. (2020). Cancer and the microbiome. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30351-X

　　[2] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. (2018). Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, DOI: 10.1126/science.aan4236

　　[3] Microbiotica, Cancer Research UK and Cambridge University Hospitals collaborate in landmark cancer microbiome study. Retrieved July 21, 2020, from http://commercial.cancerresearchuk.org/microbiotica-cancer-research-uk-and-cambridge-university-hospitals-collaborate-landmark-cancer

　　[4] Ke W, Saba JA, Yao CH, et al. (2020). Dietary serine-microbiota interaction enhances chemotherapeutic toxicity without altering drug conversion. Nat Commun, DOI: 10.1038/s41467-020-16220-w

　　[5] Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science, DOI: 10.1126/science.aay9189

　　註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。