編者按
脊索瘤發病率雖低，但術後復發率較高；而復發/難治性脊索瘤的治療選擇仍十分有限，仿如埋在人體脊柱中軸線上一枚「難以解鎖的炸彈」。當地時間9月1日，腫瘤學頂級期刊《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology，IF=33.752）在線刊載了海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長徵醫院）肖建如教授、楊誠教授團隊的研究，首次探索了國產原研靶向藥阿帕替尼治療復發/難治性脊索瘤的療效和安全性。《腫瘤瞭望》採訪兩位研究PI，一起分享中國原研藥物研究的榮光，探究阿帕替尼如何延續復發/難治性脊索瘤患者的生存。
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脊索瘤——埋在人體中軸線上的「悶雷」
《腫瘤瞭望》：脊索瘤並非臨床常見的腫瘤，大家對其了解非常有限。請您為我們介紹一下脊索瘤的一些流病和臨床特徵。
肖建如教授：脊索瘤是一類起源於胚胎殘留脊索組織的，具有低度惡性的原發性骨腫瘤。據統計，歐美國家中的脊索瘤發病率為10萬分之0.08，而亞洲地區為10萬分之0.04。脊索瘤大約佔所有惡性骨腫瘤的1-4%，男性患者較女性多見，發病年齡主要為50-60歲。脊索瘤好發於中軸骨（脊柱的兩端），約佔原發性脊柱腫瘤的20%，最常見部位為脊柱的枕頂段（顱底和上頸椎，約佔30%）、骶尾段（約佔50%）和活動節段（約佔20%）。儘管其發病率較低，但復發率高，藥物治療有限，因此同樣值得研究關注。
脊索瘤一般進展緩慢，臨床症狀不典型，但也具有一定的侵襲性，且毗鄰中樞神經系統，在外因（如手術切除）刺激下可加速脊索瘤的生長及侵襲速度，導致脊髓、神經根或腦幹、顱底神經的壓迫，進而造成不同的神經症狀，比如劇烈頭疼、斜視、肢體癱瘓、大小便失禁等感覺或運動障礙。若不及時治療或者治療不徹底，脊索瘤將成為隱藏在人體中軸線上的一顆「悶雷」，影響患者的生活質量和生存期。
臨床困境——術後復發率高，藥物治療有限
《腫瘤瞭望》：目前臨床上脊索瘤的主要治療手段有哪些，有哪些未滿足的臨床需求促成了此次這項阿帕替尼的臨床研究？
楊誠教授：目前脊索瘤的治療仍然以根治性切除為主，通過取得「安全邊界」來降低腫瘤的復發率及死亡率。由於脊索瘤解剖結構的複雜性，臨床上手術切除的「安全邊界」通常難以實現，因此脊索瘤術後復發率非常高，文獻報導高達40%~70%。而脊索瘤對於放療、細胞毒化療等治療手段的敏感性較低，所以脊索瘤的治療頗具挑戰。
隨著分子靶向藥物逐漸在脊索瘤治療領域中的應用，越來越多的靶向藥物都嘗試著在復發/難治性脊索瘤的治療方面展開探索。整體上，這些靶向治療研究及藥品均來自國外，基本上也沒有適應症獲批和醫保覆蓋，高昂的治療費用通常讓國內脊索瘤患者望而卻步，而且整體療效（如ORR、PFS）和毒副作用也並不理想。在此背景下，我們將目光鎖定於更多有潛力的候選藥物，比如國內自主研發的小分子抗血管生成藥物阿帕替尼，希望通過臨床試驗來探尋更有效、更可及的治療方案。
阿帕替尼——復發/難治性脊索瘤的新選擇
《腫瘤瞭望》：此次長徵團隊開展的這項阿帕替尼單藥治療復發/難治性脊索瘤的Ⅱ期試驗，取得了怎樣的喜人研究成果，能夠快速登頂國際權威期刊《柳葉刀腫瘤學》？
楊誠教授：這是首個旨在評估阿帕替尼單藥在復發/難治性脊索瘤治療中療效的臨床研究，與美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦的其他抗血管靶向藥物相關臨床研究的非頭對頭對比來看，這項阿帕替尼的研究數據非常亮眼，無論是客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及無進展生存（PFS）方面都得到了令人鼓舞的結果。根據RECIST 1.1評估標準，ORR為3.7%，DCR達到了92.6%，PFS達到18個月，根據Choi評估標準，ORR可達25.9%，DCR為85.2%，PFS達到18個月。此外，該研究還驚喜地發現，阿帕替尼對於脊索瘤肺轉移的療效非常良好，能顯著減少脊索瘤的肺轉移灶。
▲根據RECIST 1.1和Choi標準的療效評估
▲無進展生存和總生存K-M曲線
在安全性方面，這項研究中阿帕替尼的安全性良好，3級不良事件（AEs）發生率為37.9%，低於既往文獻報導的其他靶向治療，並且未發生4級AEs。在生活質量方面，疼痛評分顯示，大多數患者經過6個月的治療後疼痛得到了顯著緩解。
▼治療相關不良事件
如前所述，這是首個探討阿帕替尼治療脊索瘤的臨床研究，也是由中國原研藥、中國研究團隊主導的研究，臨床意義較大。由於脊索瘤發病率較低，國外研究的樣本量往往很小，而我們這項Ⅱ期研究的樣本量相對比較大，研究設計合理（採用Simon二階段設計），統計方法科學。綜合以上幾點因素，此研究能夠短期內被《柳葉刀腫瘤學》接收並發表。
展望未來——Ⅲ期試驗信心滿滿
《腫瘤瞭望》：靶向治療在脊索瘤中的臨床研究越來越多，您對未來脊索瘤的治療變化，以及阿帕替尼的進一步臨床試驗有何展望？
楊誠教授：脊索瘤總體上的惡性程度不太高，無論現在還是未來一段時間內，根治性切除仍然是初治可手術患者的主要治療手段。對於復發/難治性脊索瘤，未來將會有更多分子靶向藥物的挖掘和探索，為此類患者提供更多有效選擇。不過目前尚無復發/難治性脊索瘤靶向治療的Ⅲ期研究報導。
對於我們團隊而言，此次阿帕替尼單藥治療復發/難治性脊索瘤的Ⅱ期研究探索取得了令人鼓舞的結果，這使得我們對於脊索瘤分子靶向治療，以及阿帕替尼Ⅲ期研究充滿信心。此外，隨著更多免疫治療方法的興起，乃至其他更精準的放化療、分子靶向治療的發展，我們希望未來脊索瘤治療能夠取得更多的突破性進展。
長徵團隊——前進的腳步永不停歇
長徵醫院骨科是海軍軍醫大學「211」工程野戰外科學的主幹學科、全軍骨科研究所，並率先進入全軍研究所的「重中之重」行列，其脊柱外科專業已完成上海市醫學領先專業二期建設。依託國家重點學科長徵骨科醫院的臨床平臺，上海長徵醫院脊柱腫瘤中心逐漸發展成為全球最大的脊柱腫瘤中心。肖建如教授率領團隊經過近20年不懈努力、開拓進取、攻堅克難，開展了一系列脊索瘤的基礎及臨床研究，相關研究結果發表於Nature Medicine、JBJS、Neurosurgery、J Neurosurg Spine、Spine（Phila Pa 1976）和Am J Transl Res等國際期刊。
專家簡介
肖建如
主任醫師，教授，博士生導師
上海長徵醫院骨科醫院院長，骨科研究所所長
上海市重中之重脊柱疾病臨床醫學中心主任
國務院政府特殊津貼
上海市十大科技精英
上海市領軍人才/上海市優秀學科帶頭人
上海市十佳醫生
科技部重點研發項目首席科學家
以第一或通訊作者發表SCI論文226餘篇，以第一完成人獲得包括國家科技進步二等獎1項、省部級一等獎4項，主持國家自然科學基金重點項目、軍隊重點項目、上海市重大課題等20餘項，主編及參編專著20餘部
專家簡介
楊誠
博士，主任醫師，教授，碩士生導師
中國人民解放軍骨科專業委員會骨腫瘤學組秘書
中國醫師協會骨科分會《骨科循證臨床診療指南》編輯審核秘書組組長
中國醫師協會骨科分會脊柱菁英會創始會員
中國殘疾人康復協會肢體殘疾康復專業委員會脊柱康復學組委員
中國抗癌協會肉瘤專業委員會學組委員
中國康復醫學會修復重建外科專業委員會骨腫瘤學組委員
中國醫藥教育協會骨與軟組織腫瘤專業委員會委員
在國內外核心期刊上發表論文30餘篇，SCI收錄30餘篇
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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