中國科學家破解愛滋病毒關鍵毒力因子結構 開闢愛滋病治療新路

掌握愛滋病病毒這把「鎖」的結構，就有望對「鎖」配「鑰匙」。近日，哈爾濱工業大學生命學院黃志偉研究組在國際上首次揭示了愛滋病病毒毒力因子Vif蛋白的結構，撥開了困擾這一領域30餘年的謎團，闡明了Vif如何「劫持」人免疫細胞的分子機制，為研製全新愛滋病藥物提供了結構基礎。該研究對人類最終攻克愛滋病具有重要意義和重要的科學應用價值。

中國科學家揭示了愛滋病病毒毒力因子的結構（示意圖）

Vif被學界認為是愛滋病病毒在傳播中針對人類進化而生。人體免疫細胞內原本就能表達一類病毒限制性因子，如APOBEC3家族的蛋白質，抑制愛滋病病毒等病毒的複製以及感染。而Vif通過「劫持」人免疫細胞內蛋白降解系統，來降解人免疫細胞內的病毒限制性因子，從而逃避免疫細胞對愛滋病病毒的識別和防禦。

「愛滋病病毒的9大因子中，Vif是其毒力因子，可以說是針對人類進化而生的，作用就是在人體免疫細胞內進行病毒生成和複製。30多年來，人類對愛滋病一直沒有有效療法，關鍵在於Vif的結構未被破解。」35歲的黃志偉教授說。

vif因子結構示意圖

研究中，黃志偉研究組圍繞Vif這一「頑疾」，重點解析了Vif五元複合物結構，詳細描述了Vif如何「劫持」人CBF-β以及CUL5 E3連接酶複合物的分子機制。這幫助他們看清了愛滋病病毒的結構特徵，了解了愛滋病病毒是怎樣與人結合，為進一步解決愛滋病治療難題提供了可能。與此同時，依照「按鎖配匙」規律，該研究也為未來愛滋病治療從「雞尾酒式」的混合用藥方式，轉向設計靶向治療藥物開闢了一條新路。

據介紹，該項研究成果對人類最終攻克愛滋病具有重要的科學意義和臨床應用價值，也標誌著中國在愛滋病結構生物學研究領域走在了世界最前沿。

該研究成果論文日前在《自然》雜誌在線發表，並作為精選文章在同期《自然》雜誌《新聞與視點》欄目中得到重點推薦。據悉，該研究組已與國內某高校藥物實驗室進行合作研究，邁向了愛滋病靶向治療藥物新的研發階段。

黃志偉簡介

哈工大的年輕學者黃志偉教授儘管2012年正式獨立研究，但取得了驕人的成績。2012年3月1日，他從哈佛大學來到哈工大，從零開始建設實驗室；Vif課題的第一個實驗是從2012年7月開始，歷時1年多即取得該成果並發表在《自然》雜誌上。

面對記者，年僅35歲的黃志偉教授侃侃而談，談起了他最喜歡的生命科學，談起了科學道路上的喜怒哀樂，談起了對攻克國際學術前沿問題的夢想和執著……

哈爾濱工業大學年輕學者黃志偉

要做有重要意義的事

「要做有重要意義的事。」黃志偉的這句話讓人記憶猶新。如果說轉學生命科學是興趣使然，如果說決定到哈工大工作是為了能做一番事業，那麼將目光聚焦在困擾世界頂級結構生物學家的愛滋病病毒Vif結構上，就是黃志偉對這句話的最好注釋。　

黃志偉，1979年生於江蘇南通。1999年，他遠赴西北的蘭州理工大學攻讀化學工程與工藝專業。在本科學習期間他就對生命科學非常感興趣，下定決心轉讀生命科學的研究生。為此，他抓緊時間努力自學了生命科學的課程。同時，他還通過到醫學院聽課等形式，不斷豐富自己的生命科學學科知識。2003年，他成功考取北京生命科學研究所和中國農業大學聯合培養的直博研究生。他在中國農業大學學習了一年後，從2004年下半年起進入北京生命科學研究所，與自己的導師、從普林斯頓大學回來的柴繼傑教授一起做科研工作，一做就是5年。

在北京生命科學研究所學習的那段時間讓黃志偉印象深刻。他說：「我很幸運，北京生命科學研究所新成立的柴繼傑實驗室是國際一流的結構生物學實驗室。柴老師本人對科學研究的熱情和執著一直深深地感染和影響著我。」而對自己的得意弟子，柴繼傑教授充滿了贊溢之詞，他說：「一開始對黃志偉的印象並不深刻，但做了兩年後他逐漸『上路』了。黃志偉不僅刻苦，而且聰明、有韌勁，能夠紮下心來做研究，並一發不可收拾。」在攻讀博士期間，黃志偉就以第一作者發表了兩篇高水平論文，分別刊登在《細胞宿主與微生物》（《Cell Host & Microbe》）、《自然結構分子生物學》（《Nature Structural & Molecular Biology》），並因此順利申請到去哈佛大學做博士後的機會。

之所以到哈佛大學做博士後，黃志偉有著自己的一番想法。他說：「博士階段是對生物學及藥學應用中的重要大分子的結構與功能進行研究，主要是做體外研究。我希望將來能夠更深入地研究生命科學問題、更全面地認識生物學。」在哈佛大學，他主要做免疫與感染疾病方向，是小鼠和細胞水平的研究，研究內容涉及免疫相關疾病、關節炎等。他認為，這段經歷不僅開拓了自己的視野，更重要的是讓自己對領域相關前沿問題有了更直接的認識、更深入的思考。

在做博士後期間，黃志偉無意間發現了哈工大招聘優秀學者的宣傳，覺得哈工大是一個可以發揮自己才能的地方，就鄭重地發了一份簡歷過來。沒想到，他的簡歷引起了學校、學院領導的重視。學校第一時間邀請黃志偉來校面試。生命學院院長李鈺到現在還難掩優秀人才加盟的喜悅。她說：「黃志偉的研究方向正好是2009年學科論證時我們要建設的方向，無論是從學術背景、研究方向還是從學術能力上看，他正是我們需要的學術帶頭人。」

發現了人才一定要抓住一貫是哈工大的風格。根據黃志偉的情況，學校決定按教授引進了他。不僅如此，2011年，學校為他申請到了教育部「新世紀優秀人才支持計劃」。那年，黃志偉剛剛32歲。

在此期間，他的美國博士後導師、美國科學院院士勞裡•h•格裡姆徹（Laurie H. Glimcher）正要去康奈爾大學做醫學院院長，希望黃志偉和她一起去康奈爾大學……面對眾多邀請，黃志偉都沒有動搖，義無反顧地來到哈工大。

 

 

 

原來，為了留住這位優秀人才，學校派人多次專程去美國看望黃志偉，並和他細談了將來的發展、計劃等情況，讓他放心來校。同時，學校在他還沒回來的情況下就對他的實驗室需求進行了設計和規劃，幾件大的實驗設備提前進行了招標。黃志偉動情地說：「和哈工大老師多次接觸後，發現在哈工大可以做一番事情，就這樣來到了哈工大。學校的效率也很高，承諾的東西很快就到位了。」

從2011年開始，遠在美國的黃志偉就十分關心他在哈工大的實驗室建設情況。李鈺回憶說：「在他回來之前，幾乎一周兩三個電話，討論諸如實驗室建設、他的一些想法等。一談就是半天。」2012年3月1日，黃志偉正式來校報到，作為哈工大結構分子生物研究方向學術帶頭人，開始建立結構分子生物學與天然免疫信號轉導研究室。

在科學研究中，哈工大一直有著「面向國家重大需求，面向國際學術前沿」的氛圍。雖然剛剛加入到哈工大這個「大家庭」，但黃志偉自然地融入到這樣一種氛圍當中。在為實驗室籌建忙碌的同時，黃志偉每天看著文獻，思考著將來的工作方向，並將目光瞄準了國際學術前沿。在看文獻的時候，《自然》2011年12月剛發表的兩篇關於愛滋病病毒的文章深深地吸引了他。愛滋病病毒即人類免疫缺陷病毒，1981年首次發現，是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒，屬反轉錄病毒的一種，是至今仍無有效療法的致命性病毒。

對于堅持「要做有重要意義的事」的黃志偉來說，解決人類難題、為愛滋病患者帶去希望就是這樣一件有重要意義的事。一種無形的使命感在召喚著他。結合自己多年的研究經驗，黃志偉認為是可以進行研究的，並把目光聚焦在愛滋病病毒Vif結構上。黃志偉說：「Vif結構對治療愛滋病這樣一個世界難題具有重要意義，這正是研究生命科學的人應當去做的，科研工作最終就是為了造福人類。」

儘管人類對愛滋病病毒的科學研究已經有30年的歷史，而且早期的研究揭示愛滋病病毒的Vif蛋白對愛滋病病毒的複製具有至關重要的作用，但Vif自身或者其功能性複合物的原子水平的結構解析一直未有進展，該結構是世界頂級結構生物學家們一直以來夢寐以求的，多個科研團隊正在做相關研究卻一直沒有結果。

「自己能行嗎？能行，我們一定能做出來的。」面對著這樣一個世界難題，選定方向的黃志偉不斷地給自己打氣。此時，在學校的大力支持下，實驗室逐漸充實起來，技術員有了，3個要攻讀碩士的學生也提前到位，黃志偉的小團隊建立了起來。可以放手一搏了，這讓黃志偉更加自信。

黃志偉教授課題組

做科研是件很享受的事　

「天才那就是1%的靈感加上99%的汗水。」這句話是黃志偉的座右銘。早上7點多開始工作，直到晚上十一二點才結束，沒有周末和假期，這在很多人看來是很辛苦的事情，但黃志偉卻很享受這個過程。因為他堅信，在科學的道路上除了勤奮還是勤奮，是沒有捷徑可走的，只有努力、努力、再努力。　當他全速行駛在科研的道路上，黃志偉發現在前進的道路上充滿了迷霧，困難比想像的要大得多，需要做的工作實在是太多太多。他說：「我們面臨著許多瓶頸，剛開始純化不到足夠多的蛋白複合物，蛋白不長晶體，晶體衍射能力不夠強……只能憑藉著經驗，依靠自己多年來的認知進行判斷，一點點摸索。」

黃志偉開始了艱難的科研探索過程。生命學院的很多人都知道，黃志偉每天早上7點多就開始工作，晚上十一二點才結束，一直堅持到現在。別人聽到他這樣的工作強度都瞠目結舌，而樂在其中的黃志偉卻說：「沒覺得很辛苦，早就習慣了這種情況，10多年來都是這樣。真正做科研的人，差不多都是這樣吧！想朝九晚五是不太可能的。」「一天不進實驗室，就仿佛缺少些什麼，心裡空洞洞的。」如果哪天在辦公室看不到他時，學生們就會好奇地問：「黃老師去哪裡了，這不像他的風格啊！」

古人云：「知之者不如好之者，好知者不如樂之者。」偉大的科學家愛因斯坦也說過：「興趣是最好的老師。」一個人一旦對某事物有了濃厚的興趣，就會不知疲倦地主動去求知、去探索、去實踐，並在求知、探索、實踐中產生愉快的情緒和體驗。黃志偉就是一個對生命科學充滿了興趣並樂在其中的人。熟悉他的人說：「一旦聊上他喜歡的生命學科，黃志偉就會滔滔不絕，聊一兩個小時還是意猶未盡。」

也許正是因為對生命科學的愛和執著，吃再多的苦在黃志偉看來也是甘之如飴。因為實驗的需要，他每個月都需要兩三次在哈爾濱、北京、上海之間往返。這是因為他們要做的晶體結構解析，國內只有上海光源那裡的同步輻射光源才能進行。

第一次，黃志偉想坐飛機去上海做實驗，沒想到在機場被攔了下來。原來，晶體被裝在冒煙的液氮罐中，機場怕出現危險，不讓他登機。雖然能夠理解，但黃志偉還是無奈地說：「這根本沒有危險的！」沒辦法，他只好拎著10多斤重的液氮罐，從哈爾濱坐火車去北京站，然後打車去北京南站，最後再坐高鐵去上海。在這期間，拎著液氮罐打車被拒載是常有的事，被臨時檢查也不是新鮮事。這樣辛苦的事，對於團隊成員邱小林同學來說，卻是一件喜歡做的「好事」。她開朗地說：「雖然拎著液氮罐很重，但可以趁機補兩天覺，平時可捨不得這麼『浪費』時間。」

 

 

 

黃志偉忘我地工作著，全身心投入到他喜愛的科研探索當中，全然沒有了自己。團隊成員郭瑩瑩清楚地記得，有一天晚上10點多她去匯報工作時，發現黃志偉滿臉通紅，難受地趴在桌子上，很明顯發燒了。郭瑩瑩勸道：「黃老師，已經很晚了，要不您就回去吧！」再三勸說下，黃志偉才回家。

黃志偉是一個急性子的人，因為在他看來「科研成果早一天出來，就能更早地造福人類，為人類治療愛滋病提供更多的可能，為愛滋病患者帶來更多的希望」。因此，他抓緊一切時間做實驗、搞科研。無論是對自己還是對學生，他都要求「今天能做完的事絕不能拖到明天」。已經習慣了黃志偉工作節奏的郭瑩瑩說：「黃老師幾乎從來不休周末、節假日，在他眼中根本就沒有周末的概念。」去年寒假，黃志偉一直堅持到臘月二十八才回的老家，過完年初三就回來了。有一次，黃志偉在上海做實驗，從晚上9點開始做到早上三四點，做完之後就急匆匆地趕回學校進行晶體優化，一忙就到了晚上，直到很晚才回家。老師的辛苦，學生都看在眼中，「一看又通宵幹了一晚上，臉都瘦了，鬍子拉碴的。」邱小林說，「我們壓力更大了，更要加大馬力了！」

「新兵」成長記　

「要做一個有心人」、「科學要嚴謹」、「要學會思考」……黃志偉對自己的學生有許多期許。他希望通過自己的言傳身教，將科學的精神傳遞下去，讓每一個學生將來都能獨當一面，成為國家的棟梁之才。在他的培養下，剛剛接觸科研的「新兵」們茁壯成長……

對於一個新成立的課題組團隊，黃志偉需要考慮的不僅有科研，還有團隊建設、學生培養等問題。由於學生都是「新兵」，很多實驗黃志偉只能親自動手，手把手教學生如何做實驗。這讓學生們感到非常幸運。

在哈工作的郭瑩瑩2012年想報考博士，就和黃志偉聯繫，沒想到黃志偉很快就回復了她。郭瑩瑩於是辭掉了原來的工作，在實驗室先從技術員做起。她說：「原先做的是計算機模擬研究，對實驗可謂一無所知，黃老師就一點點教如何做實驗，我慢慢地學會做克隆等工作，真是學到了許多東西。」2013年3月份，郭瑩瑩通過「申請-考核」的方式，成為黃志偉的第一位博士生。

邱小林原先對實驗也並不很清楚，對動手做實驗心裡充滿了忐忑。為此黃志偉專門將她送到兄弟高校學習了一段時間。她說：「非常難得的，我們從第一天進入實驗室就得到了黃老師的親手指導，一邊看一邊做筆記，讓我們知道怎麼做實驗、怎麼分析結果、怎麼看數據……現在心裡踏實多了。」

黃志偉不僅在教學生做實驗，他還通過言傳身教將「要能吃苦、要嚴謹、要有創新思維」等科研理念傳遞給學生。「黃老師是抓緊一切機會教我們啊。」對此印象深刻的團隊成員王依姝說：「黃老師經常和我們一起吃午飯，在吃飯的時候就教我們怎麼做實驗、怎麼做科研。」說到吃飯，同學們還有很多有趣的話題：由於實驗時間長，學生們吃飯經常不能按時去，有時就讓別人幫忙帶一下；已經習慣一天吃4頓飯，晚上通常會加一頓「晚宴」補充能量……

在言傳身教過程中，他的學生有了許多「好玩的」經歷。王依姝有一次實驗進行得非常順利，純化蛋白、混勻蛋白、過分子篩、跑膠等一系列實驗走下來，從第一天早上直到第二天晚上10點，足足做了40多個小時，小小地創下了實驗室持續做實驗時間最長的記錄。她說：「老師實驗思路明確，因此我們做得得心應手，一氣呵成。」

每當招收新的學生時，黃志偉就先打下預防針——「每天最少要做實驗10個小時。」在黃志偉帶動下，學生習慣了終日要在實驗室的節奏。邱小林經常忙起來就忘記了時間，早上7點多才走。早上碰見同學去上課時，邱小林會笑著打一下招呼。苦中作樂的她會說：「我們過的是美國時間，正在倒時差呢。」家住在哈爾濱的郭瑩瑩有一段時間天天晚上十一二點鐘打車回家，成了「打車狂人」。

對於實驗室，大家笑稱：「這裡是想減肥人的天堂。」由於工作繁忙，團隊成員董立永3個月瘦了20多斤，邱小林瘦了10多斤，黃志偉也瘦了10多斤。

黃志偉認為科學是非常嚴謹的，要認真對待，並將這種嚴謹帶到學生培養過程中。每當人們問起：「黃老師最嚴格的是什麼？」大家會異口同聲地說：「記筆記！」黃志偉不厭其煩、甚至三令五申對學生強調筆記的重要性，他說：「實驗記錄一定要記得詳細、要清楚，不好好做記錄，將來有些實驗就不能重複出來。」郭瑩瑩說：「黃老師一般上午邊看實驗情況，邊察看實驗記錄，有問題就及時指出。」

黃志偉的嚴格不僅體現在記筆記上，還體現在科研的方方面面。郭瑩瑩回憶說：「黃老師經常告訴我們要學會思考，不能白白地混日子，要做一個有心人。有一次做實驗時出現了異常情況，蛋白出現了紅色沉澱，我也沒有細想，就忽略了。黃老師發現後就批評說，一定要看一下到底是什麼東西，是怎麼引起的，科學要嚴謹。」黃志偉這種求真務實的精神潛移默化地影響著學生，學生逐漸養成了嚴格、認真、細緻的習慣。

黃志偉是一個有想法、有創新思維的人，是學生心中「科研達人」，「沒有黃老師解決不了的難題，在他手中任何困難都能迎刃而解。」郭瑩瑩說，黃老師好像什麼都知道，你有問題時他都會及時給予解答，讓你知道下一步應該如何做。有一次，黃志偉去上海做實驗時，她發現了蛋白沉澱，不知道為什麼，就打電話給黃志偉。黃志偉就指出了幾種可能的原因，並讓她一一試驗並找原因，但最終也沒找到原因。等黃志偉回來後，一翻看實驗記錄，很快就找到了原因。她佩服地說：「真牛！」王依姝有一次做蛋白實驗時，蛋白不能很好地表達，老師就提供了一個新的方法，很快解決了問題。她信服地說：「實驗進行不順利時，黃老師也不會怪我們。無論遇到什麼困難，他都能給你啟發，並幫助你解決。」

在學生眼中黃志偉既是嚴師，又是益友，對學生非常細心。有一次黃志偉發現學生要拎著33個1升的瓶子到樓下做實驗，就馬上定製了一個雙層小推車，方便學生做實驗。王依姝說，老師很關心學生，在實驗室用地非常緊張的情況下，專門為我們買了放食物的冰箱，還有微波爐，學生們非常感動。

不經一番寒徹骨，那得梅花撲鼻香。經過師生一年多辛苦的工作，到2013年5月末時，愛滋病病毒Vif和人的四個蛋白的複合物結構終於解析出來了。當黃志偉宣布這個好消息時，正在做實驗的學生都興奮異常。大家都說：「雖然用僅僅1年時間就把結構做出來了，但我們耗費的時間相當於別人好幾年時間，大家都在拼。」而黃志偉則感到很幸運。他說：「從一開始，就覺得走了正確的道路，幾乎沒走什麼彎路。」

最終，該研究成果發表在《自然》上，實現了哈工大在《自然》發表文章零的突破。而對黃志偉來說，他看重的是該項研究成果對人類最終攻克愛滋病具有非常重要的科學意義和臨床應用價值，他希望這個成果能夠儘快得到臨床應用，為人類造福。

一路走來，黃志偉知道能夠取得今天的成績很不容易，也離不開學校、學院的大力支持。他動情地說：「非常感謝學校、學院一直以來的幫助。特別是領導的重視讓我吃了一個定心丸。以後我會繼續集中精力搞科研，全身心地投入其中。」