突破性發現:愛滋病耐藥性問題有望被解決!

2020-11-30 騰訊網

更令人興奮的是，這項研究的影響也可能超出了愛滋病毒本身，甚至於對整個生物學領域都產生深遠的連鎖效應。

愛滋病（AIDS）是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。由於HIV可以攻擊人體免疫系統，愛滋病患者往往會因免疫系統崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，愛滋病患者的死亡率極高。

更重要的是，HIV作為一種RNA病毒，其基因組具有較高的突變率，從而使得愛滋病的預防疫苗和治療藥物的開發變得十分困難。就在今年2月份，被科學界寄予厚望愛滋病候選疫苗HVTN 702臨床試驗宣告失敗。

那麼，科學界是否能找尋到HIV的保守位點，並針對其開發出相應的、可以長期使用的疫苗或藥物？

近日，美國霍華德·休斯醫學研究所、密西根大學醫學院和羅格斯大學的研究人員在國際頂尖學術雜誌 Science 上發表題為：Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate 的研究論文。

此項研究發現HIV基因組中的一個核苷酸可以控制受感染細胞以兩種不同的方式讀取病毒的遺傳密碼，從而產生兩種不同形式但均為HIV複製所必須的病毒RNA。

更關鍵的是，這一核苷酸恰好位於HIV基因組的一個低突變率區域，因此，它有望為解決愛滋病耐藥性問題的新靶標！

自1981年6月5日，美國疾病預防控制中心第一次報導愛滋病以來，此後40年時間裡，這種病毒已經傳播到世界各地，目前全世界有超過3600萬人感染愛滋病，死亡人數高達1200萬。截至2018年，我國報告現存活愛滋病感染者近80萬，近幾年每年新增超過5萬。但據世界衛生組織WHO估算，中國實際愛滋病感染者約為125萬。

HIV病毒的高突變率和高耐藥性使得愛滋病成為「不治之症」。所幸，華裔科學家何大一博士在1996年提出了「雞尾酒療法」，才使得愛滋病成為一種相對可控的疾病，患者感染後的存活時間也得到了極大地延長。

雖然「雞尾酒療法」是一種行之有效的治療方法，但同時也使得愛滋病的治療變得十分複雜且藥物副作用更大，更重要的是，「雞尾酒療法」並非是萬無一失和長期有效。因此，開發一種抗愛滋病耐藥的新療法是十分必要的。

早有研究發現HIV病毒的RNA存在兩種不同的結構形式，並且這種功能多樣性是病毒在細胞內複製的關鍵，因此，病毒必須在這兩種形式的RNA之間取得適當的平衡。然而，到底是什麼控制了這種平衡在此前尚未清楚。

在此項研究中，研究人員發現了一種基於結構的機制可以通過異質轉錄起始位點的使用來實現HIV-1轉錄功能的多樣化。這些轉錄本的起始位點分別為1、2或3個5'-G（Cap1G、Cap2G或Cap3G），轉錄出來RNA或被包裝為病毒基因組（Cap1G），或作為mRNA保留在細胞中進行蛋白質翻譯（Cap2G和Cap3G）。

為了了解5'-G的數目如何影響RNA的命運，研究人員使用核磁共振氫譜的方法探測了HIV-1的具有5'-G帽的前體RNA的結構。他們發現與核糖體結合外源性小配體進行結構重塑和功能激活的過程類似，HIV-1轉錄本的結構和功能由一個或多個5'-G的數目來控制。

Cap1G轉錄本具有二聚體的多髮夾結構，暴露Gag（HIV的一種結構蛋白）結合位點，同時阻隔了5'-G帽，從而抑制該轉錄和真核翻譯起始因子4E（eIF4E）的相互作用，進而抑制後續的剪接和翻譯過程。

Cap2G和Cap3G轉錄本則採用了另一種結構，該結構具有細長的中心螺旋，暴露出剪接供體殘基和可接近的5'-G帽以及TAR髮夾下遊的非結構化殘基。暴露的5'-G帽可以與eIF4E結合，而TAR髮夾下遊的非結構化poly A殘基可以促進eIF4E依賴的附加因子的關聯，這些附加因子是剪接和翻譯所需要的。

總而言之，在此項研究中，研究人員揭示了HIV病毒的RNA存在兩種不同的結構形式的具體機制——轉錄起始位點的5'-G的數目是關鍵，並表示該位點處於HIV基因組的高度保守區域，因此，或可成為解決愛滋病耐藥性問題的新靶標！

更令人興奮的是，這項研究的影響也可能超出了愛滋病毒本身，甚至於對整個生物學領域都產生深遠的連鎖效應。

文章的主要作者Issac Chaudry對此表示：「單個核苷酸的差異改變了RNA的結構和功能，這一觀點可能會為生物學研究開闢一個全新的領域。」

論文連結：

https://science.sciencemag.org/content/368/6489/413

來源：BioWorld

作者：nagashi

校對：臧恆佳

責編：鄭華菊

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