肝臟中的主要細胞類型—肝細胞抵禦多種病毒感染的分子機理

日前，一篇發表在國際雜誌Communications Biology上題為「Hepatocytes trap and silence coxsackieviruses， protecting against systemic disease in mice」的研究報告中，來自美國斯克裡普斯研究所等機構的科學家們通過研究揭示了肝細胞（hepatocytes）在幫助肝臟抵禦疾病上扮演的關鍵角色，肝細胞是肝臟的主要組成部分，相關研究結果有望幫助科學家們開發出治療病毒性疾病的新藥。

研究者指出，肝細胞能幫助機體控制諸如科薩奇病毒等常見病毒的感染，同時還能有效抵禦其它多種病毒的感染，相關研究結果表明，長期以來被認為能幫助清除血液中化學毒素的細胞—肝細胞或許還能作為機體免疫系統的重要組分，從而幫助藥物有效增強機體抵禦多種新發病毒感染的能力。研究者Taishi Kimura說道，如今肝細胞已經進化出了能夠吸收並沉默多種不同病毒感染的能力，從而就能減緩其在機體中擴散及誘發感染相關疾病的風險。

研究者Whitton及其同事長期以來對科薩奇病毒進行研究，該病毒能通過糞口途徑來進行傳播並引發一系列疾病症狀，比如發燒、咽喉痛、腹瀉、腦膜炎和心肌炎等，這種病毒之所以以來自紐約市的科薩奇鎮命名是因為上世紀40年代末期，研究人員從該地的一名患者機體中首次分離到了科薩奇病毒。在最近的一項研究中，研究人員觀察到，當小鼠感染了名為科薩奇病毒B3（CVB3）的卡薩奇病毒時，小鼠就會經歷明顯的肝臟損傷，包括肝細胞的損傷和死亡等。

肝細胞與其它類型的細胞一樣能夠表達名為卡薩奇病毒-腺病毒受體（coxsackievirus-adenovirus receptor，CAR）的細胞表面蛋白，CVB3能利用CAR來進入宿主細胞，因此研究人員對肝細胞中缺少CAR的小鼠進行工程化改造，結果發現，工程改造後的小鼠並不會被CVB3感染；此外，當這些突變小鼠被CVB3感染後，其機體肝細胞並不會受到重大損傷。然而，與非突變的同胞相比，CVB3感染的突變小鼠所出現的疾病症狀要嚴重得多，肝細胞被保護的突變體小鼠機體中會快速出現高水平的病毒，而且其體重會減輕，同時還會出現心臟炎症等併發症，並更容易死於感染。

相關研究結果表明，當被CVB3感染時，普通的肝細胞有助於保護機體其它部位免於病毒的侵害，通過進一步的實驗，研究者為這一結果找到了更多的支持，他們發現，當肝細胞吸收CVB3時，其會利用名為IRF1的免疫蛋白來快速關閉病毒的複製，儘管被感染的肝細胞會被所攝入的病毒影響，但肝臟自身卻並不會表現出嚴重的炎症反應，而在其它病毒感染的器官中則會出現嚴重的炎症反應，比如心臟和胰腺等。如今研究人員已經知道，肝臟中其它水平較低的細胞類型（比如Kupffer細胞）也能夠誘捕並中和血液中循環的病毒，而且肝細胞還沒有被認為能夠做到這一點，但本文研究結果表明，肝細胞確實能夠發揮該功能。

考慮到肝臟的尺寸較大，而肝細胞組成了機體中一種主要的細胞類型，這在研究人員看來，肝細胞似乎不太可能只是為了抵禦一個家族的病毒而發生進化，研究者推測其行為可能更加廣泛，就好像一塊抗病毒的「海綿」一樣，能在感染早期從血液中吸收多種類型的病毒，從而來幫助減緩並限制機體其它部位的感染，此外，研究者補充道，能以這種方式吸收病毒的肝細胞或許會受損或損傷，但對肝臟的損傷也只是暫時的。研究者Whitton說道，肝細胞擁有非凡的再生能力，這或許是一種適應性，且與其抗病毒作用相關，而並非是與眾所周知的抗毒素作用有關，在動物進化的過程中，毒素的威脅或許並不夠大，且不足以造成這種適應性的壓力，但病毒可能已經造成了威脅。

研究者Whitton及其同事還指出，包括SARS-CoV-2在內的其它病毒也會引發適度或者暫時的肝臟損傷，而這與在CVB3的感染相似，這或許再次表明，肝細胞的防禦角色或許會遠遠超過科薩奇病毒，同時研究人員還想繼續深入研究闡明肝細胞是否以及如何能夠有效抵禦SARS-CoV-2及其它病毒的感染。研究者表示，肝細胞用來沉默CVB3感染的蛋白IRF1能通過激活一系列抗病毒基因的表達來發揮作用，其中每一種抗病毒基因似乎都能適應來沉默一組病毒的功能。

通過主動攝取血液中循環的病毒，肝細胞或許就能充當第一道警報機制來幫助激活宿主機體其它免疫系統的元件，從原則上來講，未來的藥物療法或能增強肝細胞對病毒的攝入，從而在沒有其它選擇時抑制嚴重的感染，比如新的人類感染性病毒。這種肝細胞反應可能會轉變成為人類抵禦新發病毒免疫反應的關鍵部分。

參考資料：

[1].Kimura， T.， Flynn， C.T. & Whitton， J.L. Hepatocytes trap and silence coxsackieviruses， protecting against systemic disease in mice. Commun Biol 3， 580 (2020). doi：10.1038/s42003-020-01303-7

[2].Study shows main cell type in the liver has key role in defending against some viruses by The Scripps Research Institute

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