▲斑馬魚胚胎分裂圖像。
不管是一隻蟲子，一個人還是一頭藍鯨，所有多細胞生物的生命都是源自一顆單細胞的卵。這個單細胞分裂，產生大量細胞並進而形成一個有機體，每一個細胞都要在正確的時間、地點發育，並與它的相鄰細胞一起協調執行精確的功能。儘管經過了幾十年的研究，生物學家們對這一過程並不完全了解。
4月26日發表在《科學》雜誌上的三項具有裡程碑意義的研究中，美國哈佛醫學院和哈佛大學的研究人員利用單細胞測序技術，系統地分析了斑馬魚和非洲爪蟾胚胎發育過程中的每一個細胞，建立了基因表達路線圖，揭示了細胞形成一個完整有機體的過程。
這些發現代表了斑馬魚和非洲爪蟾產生不同的細胞類型的基因「配方」目錄，並為發育生物學和疾病研究提供了前所未有的資源。這項工作除了讓我們進一步地了解生命的早期階段外，也使我們重新認識了許多疾病，使得我們可以重建任何細胞在一段時間內改變基因表達的生物過程。
其中兩項研究的作者Allon Klein及Marc Kirschner等開發了單細胞測序技術——InDrops，用於從胚胎中的每個細胞裡獲取基因表達數據。研究人員在24小時內收集了斑馬魚和非洲爪蟾的數萬個細胞的基因表達數據。同時利用人造DNA條形碼跟蹤細胞之間譜系關係的TracerSeq技術，確定了每個細胞的譜系來源以及基因表達的精確順序。
Alexander Schier領導的第三項研究使用了另一種單細胞測序技術——Drop-seq，在高解析度下研究斑馬魚胚胎12小時以上，並通過一種名為URD的計算方法重建了細胞軌跡，開發了一本細胞「家譜」，揭示了25種細胞類型的基因表達是如何隨著細胞特化改變的。通過與空間推斷相結合，研究小組還能夠重建早期斑馬魚胚胎中各種細胞類型的空間起源。
利用新方法，研究小組揭示了細胞從「通用」狀態到特化狀態發生的一系列事件，並發現了一些罕見的細胞類型和亞型，將新的、高度特化的基因表達模式與不同的細胞譜系聯繫起來。對於研究人類疾病的科學家來說，這些數據可能具有很強的啟發性。
研究人員在分析時發現，在一個物種中標誌細胞狀態的基因通常與其他物種中相同細胞狀態的基因標誌不同，而且在物種之間幾乎是相同的一個基因的DNA序列及其編碼的蛋白質的結構表達模式卻截然不同。這些發現直接挑戰了之前對確定的「細胞類型」的定義，研究人員認為這可能反映了某種程度的確認偏誤。
其次，研究小組觀察到從一個共同的祖先細胞中分離出來的不同細胞類型可以形成「循環」和分支，表明同一狀態下的細胞可以有完全不同的發育歷史，顛覆了我們之前對於發育等級的觀念。
研究人員還發現了一種存在於中間「命運決定」狀態的特定細胞群。在早期發育過程中，這些細胞激活了兩個完全不同的發育過程，暗示可能存在超越基因指導細胞的命運的因素，比如某種選擇性的力量或與環境的互動等。
研究人員認為，新生成的數據集和開發的新工具和技術會為未來的研究奠定基礎。發育生物學家可以收集更多和更高質量的數據，進一步跟蹤胚胎，並進行幹擾實驗，提高我們對生物學基本規則和疾病的理解。
研究團隊建議，下一個概念上的飛躍將是更好地理解細胞命運決定是如何完成的。「現在我們有了一個基因表達路線圖，但不知道路標是什麼，我們需要找出指導細胞特化的信號，以及允許細胞命運決定的內部機制。」系統生物學家Sean Megason說。
編譯：花花 審稿：阿淼 責編：南熙
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