海洋無脊椎動物血淋巴分化和自噬取得新進展

2020-08-17 嶺南科苑

LMB海洋生物分子生物學和遺傳學研究團隊近期在無脊椎動物牡蠣血淋巴的分化機制、吞噬細胞激活和自噬免疫方面取得了重要研究進展。血淋巴細胞是無脊椎動物最核心的免疫器官，解析其分化和吞噬細胞激活的調控機制是理解細胞免疫的關鍵。牡蠣血淋巴可分為顆粒細胞和透明細胞兩類群，其中前者具有極強的吞噬能力和激發ROS的能力，是免疫防禦的主要執行者。研究者利用流式細胞分選結合單細胞轉錄組測序，發現顆粒細胞中175個特異高表達的核心差異表達基因，表明其可能是一種「激活態」的細胞類群。進一步分析顯示，這些基因形成了以Cdc42為核心的調控網絡，調節了細胞骨架、吞噬作用、線粒體呼吸鏈等多種免疫細胞活動。同時，通過系統敲降顆粒細胞特異的轉錄因子，發現FOS調控多個特異基因的轉錄激活，提示了其在顆粒細胞形成分化過程中的關鍵作用（圖1）。

為更好解析吞噬細胞激活的調控機制，研究者利用磁珠分選法分離了牡蠣的吞噬細胞；結合RNA-seq分析顯示，粘附斑信號通路和細胞外基質（ECM）在吞噬細胞中顯著激活，抑制粘附斑激酶信號顯著地降低了細胞的吞噬效率。同時還發現大量ECM 分子特異地在吞噬細胞中分布，其中最顯著的是硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）家族成員；內源性阻斷HSPGs合成或幹擾其修飾則降低吞噬細胞的吞噬能力，並改變其形態和聚集能力。進化分析顯示HSPGs基因在基因組中出現了種系特異性擴張，表明HSPGs家族是吞噬細胞的關鍵表面受體，可識別病原並和啟動吞噬（圖2）。上述研究分別在2020年5月27日及2020年3月20日以「Transcriptomic Evidence Reveals the Molecular Basis for Functional Differentiation of Hemocytes in a Marine Invertebrate, C. gigas」和「Phagocyte Transcriptomic Analysis Reveals Focal Adhesion Kinase (FAK) and Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs) as Major Regulators in Anti-bacterial Defense ofC. hongkongensis」為題發表在《Frontiers in Immunology》。

自噬是真核細胞維持環境內穩態的重要調節機制，並在細胞免疫防禦中發揮著重要的作用。研究者發現弧菌感染可誘導牡蠣血淋巴自噬的發生，抑制自噬可導致胞質空泡出現，引發細胞凋亡並降低殺菌能力。同時，弧菌感染會誘導氧化應激和能量脅迫的雙重壓力，包括超氧陰離子（O2-）和過氧化氫（H2O2）等活性氧自由基（ROS）的積累和磷酸腺苷（AMP）的產生。AMP和H2O2不僅能夠單獨引發自噬，還能以協同方式激活自噬關鍵的信號通路AMPK。最後，通過抑制AMPK磷酸化或清除ROS積累，都可以阻斷感染誘導的自噬發生（圖3）。本研究首次明確了自噬在牡蠣天然免疫的重要作用，並提出了ROS和AMP協同激活自噬的新機制。論文於2020年6月3日以「Autophagy Dually Induced by AMP Surplus and Oxidative Stress Enhances Hemocyte Survival and Bactericidal Capacity via AMPK Pathway inC. hongkongensis」為題發表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》。

上述三篇論文中毛帆助研、研究生林玥和黨欣分別為第一作者，張揚和喻子牛研究員為共同通訊作者。上述研究受國家自然科學基金、南方海洋科學與工程廣東省實驗室（廣州）、國家貝類產業體系、廣州市珠江科技新星、中國科學院南海生態環境工程創新研究院等項目共同資助。

圖1：血淋巴細胞分化的分子機制

圖2：牡蠣吞噬細胞的分子調控模型

圖3: AMP和ROS協同激活自噬發生

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