張德清/趙睿組線粒體自噬過程探針和幹預自噬過程策略研究獲進展

2020-12-05 中國生物技術網

作為細胞應激響應的保護機制，自噬在腫瘤發展中發揮重要作用。自噬降解細胞內物質可為腫瘤細胞快速增殖提供營養，自噬的活化還會促進腫瘤的轉移。以自噬為靶點設計化學幹預分子，抑制腫瘤細胞生長和轉移，不僅可克服常規癌症治療時腫瘤細胞產生的抗藥性和抗凋亡性，還可招募免疫因子，進一步增強腫瘤治療效果。

中國科學院化學研究所有機固體院重點實驗室研究員張德清課題組、活體分析化學院重點實驗室研究員趙睿課題組合作，近年來開展了以四苯乙烯為關鍵骨架的腫瘤靶向螢光分子設計，取得系列進展：設計合成具有腫瘤細胞特異性的探針分子，建立成像指導下的腫瘤治療新方法，發現陰離子的改變可調控分子聚集體的尺寸、螢光發射和表面性質，進而可實現腫瘤細胞選擇性、穿透能力和亞細胞定位的調節，實現了腫瘤細胞的高效殺傷。

近日，課題組合作設計合成具有不同長度烷基側鏈的四苯乙烯吡啶鹽分子，發現這些分子可與血液中的白蛋白自發組裝形成複合物，並通過血液循環靶向定位到腫瘤組織。進一步研究發現，隨著烷基鏈長度的增加，分子與白蛋白（albumin）疏水空腔的結合力增強，對腫瘤細胞的線粒體定位能力也增強。更為重要的是，分子定位到線粒體後對線粒體產生氧化損傷，導致線粒體發生腫脹變形。生物透射電鏡和螢光自噬指示分析證明，分子不僅導致腫瘤細胞內自噬小體（autophagosome）的累積，而且抑制了自噬小體與溶酶體的融合，使自噬通路受阻，最終導致腫瘤細胞死亡。利用荷瘤小鼠模型，該研究示蹤定位了分子穿透到腫瘤內部進行富集的特點，通過自噬幹預的新途徑，對高惡性度的腦腫瘤實現了有效抑制。

相關成果發表在《德國應用化學》上，化學所副研究員黃嫣嫣為文章第一作者，張德清、趙睿為通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技部和中科院的支持。

四苯乙烯吡啶鹽通過幹預線粒體自噬過程抑制惡性腫瘤

論文連結：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202001906

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