抗CRE感染國內治療方案有限,頭孢他啶/阿維巴坦有望開啟新局面

當前，細菌耐藥問題已經構成了全球的重大公共健康威脅，我國革蘭陰性菌耐藥形勢嚴峻，碳青黴烯類耐藥腸桿菌科細菌（CRE）增長趨勢尤為迅速。對於這類治療選擇有限的「超級細菌」，臨床迫切需要新的、有效的手段。基於迫切的臨床需求，頭孢他啶/阿維巴坦（思福妥）被國家藥品審評中心列為優先審評品種，並於2019年5月21日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准。

為使頭孢他啶/阿維巴坦更早地惠及中國患者，指導我國臨床治療更好地使用最新治療藥物，現邀請我國呼吸、感染、重症、移植、血液等多領域專家，共同圍繞當前疾病現狀、抗菌藥物合理使用、為臨床患者帶來的獲益等多方面內容發表各自觀點。本文整理復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所王明貴教授的採訪精華內容如下，從抗生素研究領域專家的角度，解析國內抗CRE感染藥物現狀，展望新型藥物上市帶來的希望。

碳青黴烯耐藥菌感染治療方案有限，

抗CRE感染國內面臨更多挑戰

目前國內針對碳青黴烯耐藥菌感染的治療手段和藥物選擇十分有限。多粘菌素在國外已被作為抗碳青黴烯耐藥菌感染的常規藥物，但在我國的應用尚未常態化。替加環素是國際上應用最多的抗CRE感染藥物，但也存在其局限性。替加環素是新型四環素類抗生素，劑量不宜太大，易增加肝臟不良反應，目前推薦為50 mg/12 h，對療效有一定限制。多粘菌素和替加環素均需聯合其他藥物同時使用，以優化療效。磷黴素抗菌活性相對較弱，故使用劑量較大。CRE感染患者多存在其他基礎疾病或病理狀態，如高血鈉、心功能不全、腎功能不全等，增加了磷黴素給藥風險，限制了用藥劑量，且磷黴素平均敏感率僅為40%~50%，仍有約半數患者對磷黴素不敏感。

氨基糖苷類抗生素在老年或腎功能不全的患者使用較受限，且藥物組織濃度較低。抗CRE感染時，氨基糖苷類抗生素仍常與亞胺培南、美羅培南等碳青黴烯類抗生素聯合應用，但先決條件為最低抑菌濃度（MIC）須≤8 mg/L；與多粘菌素聯合使用時，MIC可為16 mg/L或32 mg/L；1/3至1/2的耐碳青黴烯的肺炎克雷伯菌（CRKP）對碳青黴烯類抗生素的MIC≤8 mg/L，但大多數耐碳青黴烯的銅綠假單胞菌（CRPA）對碳青黴烯類抗生素的MIC均很高，氨基糖苷類抗生素與碳青黴烯類抗生素聯合應用較少。總體而言，目前國內抗碳青黴烯耐藥感染的藥物選擇還很少。

廣譜抑酶，獨特覆蓋，

頭孢他啶/阿維巴坦有望開啟

國內抗CRE感染新局面

相信中國臨床醫生對頭孢他啶/阿維巴坦在國內的上市期待已久，同時相信該藥物將對中國臨床抗CRE感染治療困難的現狀帶來一定改善和幫助。阿維巴坦作為酶抑制劑，相較於已上市的β-內醯胺酶抑制劑——克拉維酸、他唑巴坦，抑酶譜更廣泛，對A類、C類和部分D類β-內醯胺酶抑制作用顯著，這是頭孢他啶/阿維巴坦的主要創新點之一。阿維巴坦是首個覆蓋肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶(KPC)的酶抑制劑，KPC是CRKP分泌的最常見的酶（佔70%以上），理論上而言，產KPC的CRKP均對頭孢他啶/阿維巴坦敏感。頭孢他啶是殺菌藥物，而多粘菌素、替加環素均為抑菌藥物，且後兩者單用極易發生耐藥。理論上，頭孢他啶/阿維巴坦發生耐藥的機率更低，不良反應較少，對患者臟器功能要求更低，應用範圍更廣泛。

一項比較頭孢他啶/阿維巴坦和多粘菌素的大型前瞻性研究結果顯示：頭孢他啶/阿維巴坦組患者抗CRE感染的有效率高於多粘菌素組，住院期間死亡率低於多粘菌素組。藥物經濟學方面，因CRE感染患者治療藥物選擇極其有限，治療失敗率和死亡率均很高，治療反應慢，療程長，疾病負擔重，多粘菌素目前在國內價格仍較高，相信頭孢他啶/阿維巴坦能縮短患者住院時間，進而減少相關醫療費用，且適用範圍更廣泛。

國內外指南廣泛推薦應用，

頭孢他啶/阿維巴坦「大有可為」

目前國際指南對頭孢他啶/阿維巴坦推薦應用在複雜性腹腔內感染（cIAI）、醫院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、多重耐藥菌（MDR）感染、粒細胞缺乏伴發熱、器官移植手術後MDR感染，部分國家還批准了尿路感染（國內尚未獲批），但NMPA批准的適應證還包括了在治療方案選擇有限的成人患者中對頭孢他啶/阿維巴坦敏感的革蘭陰性菌（肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌）感染，這就拓寬了應用範圍，不局限於具體臟器，可根據耐藥菌感染部位選用。因此，指南推薦也主要遵循細菌種類，如CRE感染。國內指南與共識對頭孢他啶/阿維巴坦已有推薦，包括廣泛耐藥的革蘭陰性桿菌（XDR-GNB）、HAP、VAP、器官移植手術後MDR感染等。

專家寄語

中國臨床醫生對頭孢他啶/阿維巴坦在國內的上市期待已久，相信其上市後，將為治療CRE感染提供有力武器，拯救更多廣泛耐藥菌感染、治療選擇有限的患者。

專家介紹

王明貴 教授

復旦大學附屬華山醫院

主任醫師、教授，博士生導師，復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所所長。美國哈佛醫學院博士後。中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會副主任委員；中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會副主任委員；上海市醫學會感染與化療專科分會前主任委員；上海市醫學領軍人才；上海市優秀學科帶頭人；全球華人臨床微生物暨感染學會理事。《中華傳染病雜誌》《中國感染與化療雜誌》等13本雜誌編委，其中6本為英文國際刊物。

擅長感染性疾病，尤其是各類細菌及真菌感染的診治及抗菌藥物的合理應用。科研方向為細菌耐藥性及耐藥機制研究。作為項目負責人承擔科研項目：國家科技部「973」項目（首席研究者）、 「863」項目2項、國家自然科學基金重大國際合作項目1項及國家自然科學基金面上項目3項等。發表論文100餘篇，其中SCI收錄46篇。發表的相關研究論文被國際刊物引用1137次，單篇最高被引242次。發表國際會議論文摘要37篇，在大型國際會議上作特邀專題演講10次、論文口頭交流4次。「細菌對喹諾酮類的質粒介導耐藥機制及其耐藥性的防治策略」2010年獲國家教育部科技進步一等獎（第一完成人），另獲中華醫學科技獎、上海市科技進步獎及上海醫學科技獎各1項（第一完成人）。

備註：訪談視頻拍攝於2019年8月，頭孢他啶/阿維巴坦已於2019年9月在中國上市

編輯整理｜中國醫學論壇報 清揚