非經典的生物電子等排原理在藥物研發中的應用

2020-11-22 健康一線視頻網

文丨劉sir

非經典的生物電子等排體，不僅包括經典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性和空間效應等重要參數相近，並具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。故該類等排體涉及範圍廣，最具代表性的是基團反轉及鏈狀結構連接成環，在藥物設計中應用較多。

1、基團反轉

基團反轉是藥物設計中常用的方法，特別是在肽類化合物中得到廣泛的應用。如R1CONHR2和R2CONHR1，二者具有相似的疏水性、電性效應、空間效應和相似的藥理活性，普魯卡因胺和利多卡因都是臨床上使用的局麻藥，二者的構效關係是通過醯胺基團的反轉實現的；雙炔醯菌胺(Mandipropamid)是第一個商品化的扁桃醯胺類殺菌劑，將其醯胺中的羰基和氮原子交換位置，得到的苯乙醯兒茶酚胺類化合物亦具有較好的殺菌活性。又如苯基哌啶類鎮痛藥鹽酸哌替啶，屬於哌啶羧酸乙酯類衍生物，將其酯鍵反轉後得哌啶醇的丙酸酯類衍生物鹽酸阿法羅定，兩者具有相似的溶解度和藥理活性，但後者的鎮痛效果是前者的15倍。

2、開鏈結構的環合

藥物設計中另一種重要的修飾方法是開鏈結構的環合。由於開鏈分子具有較好的柔性，可能會產生多種藥理活性，環合後分子的多樣性減少，作用特異性增強，副作用可相對減少。將鏈狀結構連接成環的藥物設計，其目的就是限制分子的構象，減少低能構象體數目，有助於提高藥物分子的選擇性，此外，還可用環合操作推斷藥物的藥效構型。

開鏈結構的環合在藥物設計中應用實例較多，並在藥物研發中取得了顯著的成效。如中樞神經遞質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid GABA)是介導抑制中樞神經系統(centralnervous system CNS)的重要內源性物質，分子內含有四個可自由旋轉的鍵，可產生多種低能構象，通過環合對其進行構象限制，固定其柔性分子的活性構象，得到強效的GABA激動劑(Gaboxadol)。Gaboxadol可直接作用於GABA-A受體，是第一個以大腦突觸外GABA-A受體為靶點設計的抗失眠藥物。

又如諾氟沙星(Norfloxacin)和氧氟沙星(Levofloxacin)都屬於第三代喹諾酮類抗菌藥。諾氟沙星對革蘭氏陰性菌、金黃色葡萄球菌有較強的殺菌作用，但諾氟沙星不溶於水和乙醇，且有脂溶性差、藥物穿透力不強、生物利用度低等缺點。將諾氟沙星的亞甲基側鏈環合後得氧氟沙星，實驗結果表明，氧氟沙星可抑制細菌的DNA迴轉酶，阻止細菌分裂增殖而起到殺菌的效果，故對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有抑制作用。此外氧氟沙星含雙環結構，藥物分子中具有親水性的惡嗪環和疏水性的氟原子，使其具有恰到好處的脂溶性及油水分配係數，故易於吸收。同時有親水性的惡嗪環和疏水性的氟原子也使其抗菌活性增強，而降低了細菌的耐藥性。

苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)，具有β受體阻斷、降壓、奎尼丁樣和局部麻醉等多種作用，主要是因為其分子具有柔性，可通過多種低能構象與不同的受體相互作用。通過不同的環合方式，可得到不同的構象限制體，從而提高該化合物的選擇性。如將其分子中的叔丁基環合到苯環上得苯並氮氧雜環辛烯，該衍生物為強效的β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環合到苯環上得苯並二氫吡喃類衍生物，其β受體阻斷作用大幅度降低，再經適當修飾，則消除了β受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。

昂丹司瓊(Ondansetron)是一種5-羥色胺受體抑制劑，廣泛用於預防或治療化療藥物(如順鉑、阿黴素等)和放射治療引起的噁心嘔吐。若將其吲哚環和環己酮環進一步稠合成環得西蘭司瓊(Cilansetron)，其活性提高了10倍。

鏈狀結構連接成環也可能使化合物的生物活性發生質的變化，如將平喘藥麻黃鹼(Ephedrine)的羥基和胺基環合成嗎啉環後，得芬美曲秦(Phenmetrazine)，其解除支氣管痙攣作用消失，而對食慾具有一定的抑制作用，可用於肥胖症。

非經典生物電子等排原理已廣泛應用於藥物設計當中，按照該原理對已知藥物進行結構修飾不僅可以達到對先導化合物的改造，還可以在一定程度上改變化合物的理化性質，同時如果此時在該分子的其他部位引入適當的基團，再進行結構修飾，以補償或調整這種非期望的變化，一般都能獲得較好的生物活性。

參考資料：

[1] Walsh J K. Pharmacologic management ofinsomnia. The Journal of clinical psychiatry, 2004, 65(6): 41-45.

[2] Melton S T, Wood J M, Kirkwood C K.Eszopiclone for insomnia. Annals ofPharmacotherapy, 2005, 39(10), 1659-1666.

[3] 竇偉，趙忠新. 鎮靜催眠藥物的耐受性研究進展.中華神經科雜誌，2004，37(5): 459-462．

[4] 王澤民. 失眠症治療藥物現狀調查. 現代中西醫結合雜誌，2003，12(16): 1796-1797.

[5] Erman M, Seiden D, Zammit G, et al. Anefficacy, safety, and dose-response study of Ramelteon in patients with chronicprimary insomnia. Sleep medicine, 2006, 7(1):17-24.

[6] 潘集陽. 新型催眠藥物臨床研究進展. 中國處方藥，2006，47(2): 14-17

相關焦點

  • 人工智慧在藥物研發中的應用前景|人工智慧|藥物研發|製藥公司|...
    例如，ML使用之前在複合優化過程中產生的大數據集來訓練程序。藥物設計的算法包括分子描述、勢能測量、分子周圍的電子密度和三維原子坐標，通過DNN生成可行的分子，從而預測其性質。生物活性預測藥物分子的療效取決於它們對靶蛋白或受體的親和力。對靶蛋白沒有任何相互作用或親和力的藥物分子將不能提供治療反應。
  • 淺談共晶在藥物研發過程中的應用
    今天就講一下關於共晶在藥物開發過程中的應用情況。1、什麼是藥物共晶？所謂藥物共晶，指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中，API 和 CCF 的純態在室溫下均為固體。
  • 面向生物電子學的非石墨烯二維材料：從基礎性質到器件應用
    ：從基礎性質到器件應用第一作者：王博倫1，孫雨飛1，丁翰元1，趙譞1通訊作者：劉鍇*，白淨衛*單位：清華大學，西安交通大學生物電子學是生物與電子相融合的學科，廣義上包含多種生物相關的信息處理系統、傳感器、驅動器和可穿戴器件。
  • 研究人員發現藥物代謝在藥物研發中的作用
    設計活性高、選擇性強、毒副作用小、應用廣泛的新藥不但是藥物設計人員孜孜以求的目標，也是臨床用藥發展的需要。在新藥設計中，很多優秀藥物並不是完全新型結構的化合物，而是通過對先導化合物或老藥結構進行合理改進或修飾而開發出來，它們往往具有更理想的理化性質或者藥動學性質，或者膜透過性增強、吸收和生物利用度提高，或者具有靶向作用，選擇性提高，毒副作用減弱。
  • 從MIPs談分子印跡技術在藥物分析中的應用
    作者：小泥沙分子印跡技術起源於生物免疫學，是一種依賴於抗原與抗體特異性識別原理製備聚合物（MIPs）以實現分子精準識別的技術。準共價印跡法是共價法與非共價法兩種方法的結合，即模板分子與功能單體以共價鍵合，吸附識別以非共價作用力結合，所以既有共價法結合位點均一、選擇性強又有非共價法吸附結合迅速、適用廣泛的優點。金屬離子印跡法主要依賴螯合、絡合等金屬配位作用，以不飽和軌道的金屬在配位層接受O、S、N等配位原子的孤對電子形成分子印跡，配合物的穩定性決定了印跡過程是屬於共價型還是非共價型。
  • 中來股份:公司技術研發充分應用到了經典量子物理
    來源：同花順金融研究中心同花順（300033）金融研究中心10月19日訊，有投資者向中來股份（300393）提問， 看到新聞說政治局就量子科技集體學習，這個肯定是國家下一階段重點發展方向了，請問貴公司的N型電池有沒有應用到量子技術？
  • 中來股份：公司技術研發充分應用到了經典量子物理
    同花順（300033）金融研究中心10月19日訊，有投資者向中來股份（300393）提問， 看到新聞說政治局就量子科技集體學習，這個肯定是國家下一階段重點發展方向了，請問貴公司的N型電池有沒有應用到量子技術？公司回答表示，感謝您的關注，量子效應主要體現在半導體電晶體上，晶矽電池大量應用了半導體相關的原理。
  • JMC|基於網絡的方法在藥物研發中的應用
    義大利博洛尼亞大學Maurizio Recanatini教授近期在JMC綜述了網絡科學在藥學研究中的應用。作者首先介紹了構建網絡的數據來源，然後展示如何使用網絡研究藥物相關系統的一些範例，其中專門介紹了基於網絡推理的應用以及布爾網絡動力學（Boolean networks dynamics），最後作者認為在未來幾年中，結合機器學習和3D建模方法的網絡應用程式將成為計算藥物發現中必不可少的工具。
  • 港粵研討會 | 生物晶片應用醫藥研發脫穎而出
    、醫療技術的系列專題研討會，我們在2020年2月13日成功舉辦了「生物晶片與醫藥研發」為主題的第一場研討會，重點探討了生物晶片前沿技術在新藥研發、精準醫療、體外診斷領域的應用及價值。具體到公司上，科創板上市市值270億元的微芯生物，就主要從事應用生物晶片技術、計算機模擬藥物設計等前沿技術進行原創新藥開發和生物技術服務，目前其開發的專門應用於藥物研究的毒理分析晶片、藥理分析晶片和腫瘤病理分析晶片和相關的晶片信息分析系統代表了該領域的國際水平。
  • 星藥科技李成濤:人工智慧在藥物研發中的應用
    星藥科技李成濤帶來報告《人工智慧在藥物研發中的應用》。星藥科技創始人&CEO李成濤博士本科畢業於清華姚班，隨後在麻省理工學院獲得計算機博士學位。他曾先後在人工智慧頂級會議上發表多篇論文，其研究成果落地在藥物發現領域中的多個重要環節。
  • 吲哚在藥物中的應用
    後來，人們發現吲哚在自然界中分布廣泛，在於文卡生物鹼、真菌代謝產物和海洋天然產物中也能找到它[1]。作為一種化學藥的結構骨架，吲哚以其較高的生物活性，使其在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮痛、抗炎、抗菌等多個治療領域的藥物中均佔有一席之地[2]。
  • 賽默飛Orbitrap高分辨質譜在生物藥物研發和質量控制中的應用
    關注我們，更多乾貨和驚喜好禮孫佳楠 劉康從早期研發、表徵分析、工藝優化到CMC、QC 分析，生物藥在每一個環節均存在著複雜性和不確定性，賽默飛高分辨質譜生物製藥解決方案提供穩定準確的分析方法，為您的藥品申報上市保駕護航。
  • AI+大數據在生物醫藥領域中的應用及發展
    目前，AI技術在生物醫藥領域應用主要有藥物研發、醫學影像、輔助診療和基因分析四個細分領域。其中，國外藉助先進的藥品研發技術和人工智慧技術更早起步，以AI藥物研發為主，我國則藉助海量大數據優勢，以AI醫學影像為主。本文將針對這四個主要領域分別進行探討。
  • 高效液相色譜法及其在藥物分析中的應用
    目前廣泛使用的化學鍵合固定相是將固定液的官能團鍵合在載體上而製成的，使用化學鍵合固定相的色譜方法(簡稱鍵合相色譜法)可以用分配色譜的原理加以解釋。鍵合相色譜法在HPLC中佔有極其重要的地位，是應用最廣的色譜法。按照固定相和流動相極性的不同，分配色譜法又可分為正相色譜法和反相色譜法兩類。
  • RNA藥物前途無限,遞送系統成研發瓶頸
    納米顆粒脂質體（Lipid nanoparticles，LNPs）載體遞送RNA的原理目前還不完全清楚，但是通常認為，LNP通過非共價親和力和細胞膜結合併通過內吞作用被攝取，進入細胞後mRNA逃離內吞小泡，被釋放到細胞質中表達靶蛋白。LNP還可以通過相反的胞吐作用被排出細胞外，這也是通過LNP進行mRNA給藥需要注意的點。
  • 定點插入非天然胺基酸,Ambrx 用精準蛋白工程助力大分子藥物研發變革
    隨著基因技術的普及與腫瘤免疫治療在臨床大顯身手，未來生物大分子藥物的地位將進一步提升。而生物大分子藥物的研發擁有一系列的難點。現代藥物研發的核心步驟是從化合物庫中進行篩選，也就是碰運氣，缺乏對大分子藥物設計與改造的能力。另外，大分子藥物的合成比較困難，生成的異質也較難提純，這些都為大分子藥物的研發與商業化帶來了很大的制約。
  • 觀點 | 藥物開發中的生物標記物
    生物標記物可應用於原型藥設計、藥物發現和藥物的開發，貫穿非臨床研究，臨床研究，藥物批准整個過程。在非臨床試驗期：包括在藥物開發臨床前測試的早期階段，原型藥設計過程中，應用生物標記物有助於發現導致疾病的信號通路，驗證藥物的作用機制或選擇藥物作用靶點，還可以用於臨床前安全性評估。在臨床試驗中，生物標記物有更廣泛的應用，包括患者評分分級，患者選擇和招募，劑量選擇，安全性評估和療效評估等。
  • 生物傳感器的原理、種類及其應用
    其標誌性事件是: 1985年《生物傳感器》 國際刊物在英國創刊; 1987年生物傳感器經典著作在牛津出版社出版;1990年,首屆世界生物傳感器學術大會在新加坡召開,並且確定以後。　　生物傳感器是一個非常活躍的研究和工程技術領域,它與生物信息學、 生物晶片、 生物控制論、 仿生學、 生物計算機等學科一起,處在生命科學和信息科學的交叉區域。
  • 盤點生物技術藥物研發的幾大特點
    當前，生物技術藥物已經成為了全球炙手可熱的新藥研發領域，2019年全球銷售Top10的藥品中，7個即為生物技術藥物。近年來，生物技術藥物在全球在研藥物整體中的比例逐年上升，有數據顯示，預計到2022年，全球生物技術藥物市場將達3260億美元。
  • 賽默飛世爾生物質譜全球研發總監到上海藥物所交流
    9月16日下午，由化學蛋白質組學研究中心主辦，賽默飛世爾科技（中國）有限公司獨家贊助的學術交流會議在藥物所承嘏廳舉行。應趙英明教授的邀請，Thermo Fisher生物質譜全球研發總監Alexander Makarov博士進行了題為Frontiers of Orbitrap Mass Spectrometry的學術報告。 　　在報告中，Makarov博士主要介紹了超高分辨質譜Orbitrap的發展史、原理、性能、應用以及未來發展方向。