Hello，這裡是行上行下，我是喵君姐姐~
相信在大部分人的生活中，刷朋友圈已經成為了日常，本期就來帶大家了解那些隱藏在朋友圈內的關於腦網絡的小秘密~
腦網絡中的朋友圈
人的大腦皮層看上去像個核桃，展平之後大概3張A4紙大小。顯微鏡下可以到大腦皮層由6層神經細胞構成，約有200-300億個神經細胞。
這些細胞形態各異，通過神經纖維和神經突觸，構成了一張複雜而精細的網，網中隱藏著一個個「朋友圈」，分別負責視覺、聽覺、觸覺、運動、記憶、語言等重要腦功能。
顯然這張網不是雜亂無章的，我們的基因和後天經歷都是這張網的「架構師」，而我們每時每刻的腦活動也在不斷改變這些朋友圈內外的連接關係。我們用最快速最精準的的觀測手段，發現這個腦網絡的朋友圈遵循簡單的三定律。
圖1人腦網絡圖譜110年：從細胞形態到連接模式
今年是德國解剖學家Korbinian Brodmann繪製人腦分區圖110周年（Brodmann 1909）。他大筆一揮，根據大腦皮層神經細胞形狀的異同，將大腦皮層劃分成52個腦區，從此這「3張A4紙」有了坐標，並沿用至今。
MRI、PET等現代影像技術為研究大腦功能分區提供了可能，通過觀察在執行特定任務時，人腦不同區域神經活動的強度，或者通過手術中電刺激大腦皮層不同位置觀測病人的行為反應，來推斷不同腦區的功能，從而繪製出腦功能圖譜。
今天的腦影像學者們可以統計分析成百上千人的磁共振結構和功能圖像，把大腦皮層劃分為200-300多個精細區域（Glasser 2016，Fan 2016）。這些腦功能圖譜在人腦網絡研究以及神經內外科臨床實踐中得到廣泛應用（圖1）。
這些腦圖譜實際上只勾畫出了大腦網絡中朋友圈組成的大致情況，只要大腦還在活動，這個朋友圈的連接圖就會一直在變化中，正如你每天要結交新朋友，刪除舊朋友一樣。
在這看似紛繁無序的變化中，有哪些原則是不變的呢？下面我們通過慢變（秒到分鐘）的靜息態磁共振，和快變（毫秒到秒）的顱內腦電來觀測人腦網絡，揭示其中隱藏的規律。
1.腦網絡的個體差異：張三李四，和而不同
研究發現，即使在不執行任何任務的靜息狀態下，人腦不同區域的血氧飽和度信號（BOLD）的波動也會出現穩定的相關性。
這種潛在的同步活動正如你和親密的朋友在朋友圈裡總會默默點讚，或者你們在群裡總是先後發言，只要仔細分析，例如計算皮爾森相關，就能推測出你們的朋友關係有多緊密。
而基於這些存在於全腦範圍內靜息態自發神經響應活動之間的相關性，也可以將大腦皮層劃分為視覺網絡、聽覺網絡、感覺運動網絡、默認功能網絡、注意網絡等不同的功能網絡。
與視覺、聽覺、感覺運動等初級網絡僅僅局限於某一個特定的腦區不同，默認功能網絡、注意網絡等更為複雜的腦功能網絡，往往由分布在大腦不同區域的幾個離散的腦區組成，它們很可能通過隱藏在大腦內部的主幹神經纖維聯繫在一起。
這和你的朋友圈也很類似，遇到柴米油鹽這些生活瑣事，你大概會找離你很近的身邊朋友；而遇到複雜的人生大事，你大多時候會找遠方的摯友商量和幫忙。更為深刻的是，人和人的差別，並不取決於身邊那些柴米油鹽的朋友，而是你有多少遠方的摯友。
清華大學醫學院洪波課題組與哈佛大學醫學院Martinos影像中心劉河生課題組合作，利用1000人靜息態功能連接數據構建群體功能圖譜作為參考，再結合個體功能連接數據迭代尋優，將個體大腦皮層劃分成18個腦功能網絡（Wang et al., 2015）。
採用這種新方法所得到的功能網絡，對於同一個體在不同時間的測量非常穩定，而不同個體的差異性得到準確刻畫，特別是語言、注意、記憶等高級功能網絡。以臨床神經外科手術中的直接電刺激得到的網絡劃分為標準，其敏感性和特異性顯著高於傳統任務態磁共振成像以及解剖標誌點方法（圖2）。
該方法首次實現了個體腦網絡的無創精確劃分，將大大拓展功能磁共振在神經疾病的臨床診斷和治療上的應用，並為神經疾病治療藥物的研發提供了以個體腦網絡為基準的定量評估方法。
圖2個體化的大腦功能網絡劃分揭示人和人的差別在腦網絡朋友圈（Wang et al., Nature Neuroscience, 2015）
2.腦網絡朋友圈第一定律：紛繁交往背後是很簡單的微狀
我們每天的日子看似豐富多變，新朋舊友人來人往。其實無非是開會、做實驗、看文獻、刷微信、吃飯這幾個基本狀態佔據了最多的時間，我們和朋友的紛繁交往，無非發生在這些場合。正是這些簡單重複的場合，決定了你的朋友圈。這叫連接微狀態Microstates。
人腦網絡的內部連接是如何動態變化的，這種變化又是如何塑造腦網絡的朋友圈的呢？
近日，我們和哈佛大學醫學院影像中心劉河生課題組再次聯合在神經影像雜誌NeuroImage發表文章，揭示大腦功能網絡的動態連接特性，及其時空組織規律（Yan, NeuroImage, 2019）。
研究者在清華大學玉泉醫院癲癇中心和中國人民解放軍總醫院神經外科採集了17位癲癇患者的顱內腦電（ECoG）數據。由於臨床癲癇手術需要，每個病人都被臨時植入了64到112個記錄點組成的片狀顱內電極陣列，用於在癲癇手術前進行病灶及周圍正常腦功能區的定位。
通過這些放置在大腦皮層表面的電極，可以清晰地記錄到大範圍的神經細胞群體的電活動，從而幫助我們研究大腦皮層功能網絡的組織機制。
研究發現，在靜息狀態下，不同腦區的神經活動之間具有動態連接特性。如圖3所示，在不同短時時間片段內，綠色標記出的兩個電極在不同時間窗中的包絡信號具有明顯不一致的功能連接強度，其中時間窗n1、n3的功能連接很強，其皮爾森相關（Pearson’s correlation）值為0.78和0.56；而n2的功能連接則較弱，其皮爾森相關值為-0.25。
圖3顱內腦電記錄到的靜息態大腦功能網絡動態特性（Yan et al., NeuroImage, 2019）
對每兩個電極的帶通能量包絡信號，取它們在各個短時時間窗內的相關值，從而得到每個短時時間窗內的成對相關矩陣，並採用無監督聚類方法對這些時間窗內的連接模式進行聚類，把動態變化的靜息態顱內腦電數據聚類成10個網絡連接微狀態（Microstates）。
採用傳統方法計算兩個電極長時間相關性得到的相關矩陣反映的是皮層網絡連接的總平均結果，而採用上面的動態時間窗方法，得到的則是一組網絡微狀態，其中每一個微狀態都具有特異性的功能連接圖譜（圖4）。
其中，前兩個微狀態分別佔據了整體時間的43.3%和20.3%，它們與左邊的長時間相關矩陣圖譜有很高的一致性（二維相關值分別為0.98和0.95）。
這一觀察提示我們，看似不斷變化的腦網絡時空模式中，其實有幾個時空單元（微狀態）不斷重複出現。即使是我們處在什麼都不做的靜息狀態，這些微狀態也會隨機地出現，而且其中領頭的幾個微狀態出現的概率很高。
圖4 靜息態大腦皮層功能網絡的時空微狀態 – 紛繁交往背後其實很簡單（Yan et al., NeuroImage, 2019）
3.腦網絡朋友圈第二定律：經常碰面才能成為朋友
當你翻看自己朋友圈的時候，一定有過這樣的疑問，為什麼有些以前很好的朋友悄悄地消失了，為什麼剩下的竟是這樣一些人？其實道理很簡單，經常碰面才可能成為朋友，當然，好朋友也不用天天見面。這叫概率性耦合Probablisitic Coupling。
70年前，心理學家Donald Hebb寫了本奇書：The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory，他在書中提出了很多驚人的假說，試圖解釋人類心理行為背後的神經機制。
其中一個核心的思想是，如果兩個神經細胞或系統之間重複性地同時活動，那麼它們之間會趨向建立連接，並整合成一個神經環路或者功能網絡。
這個規律同樣適用於你的朋友圈，經常在一起活動，就有更大可能成為朋友。當然你和朋友之間建立的不是可見的神經突觸，而是看不見的社交聯繫，雖然它們同樣脆弱，需要不斷碰面才能維持。
受到Hebb理論的啟發，我們認為大腦皮層區域之間的功能連接強度，可以由這些區域在各個微狀態中共同激活的概率表示，從而建立共同激活概率（Co-activation probability，CAP）矩陣。
首先，將圖4中每個時空微狀態在空間上聚類成五個功能子網絡，對於被聚類到同一個功能子網絡中的電極，定義其為「共同激活」（ Co-activation）；然後，統計在這些網絡微狀態中，每兩個電極共同激活所佔的時間比例，從而得到共同激活概率（CAP）矩陣（圖5）。
對於電極覆蓋區域的大腦皮層，不同腦功能區之間在靜息狀態下的功能連接強度，可以由共同激活概率矩陣中，這兩個腦區電極之間的共同激活概率值表示。
因此，共同激活概率矩陣可以被用來表示這些腦區彼此之間的功能連接模式。接下來，我們將所得到的共同激活概率CAP矩陣聚類成一組功能網絡，再將聚類的結果投射到基於功能磁共振結構像和CT圖像重建得到的個體大腦皮層上，從而得到個體大腦皮層在靜息狀態下的功能網絡劃分（圖5）。
可以發現，基於共同激活概率CAP矩陣得到的功能網絡，可以反映出與傳統解剖分區類似的功能網絡，如藍色對應視覺皮層，紅色和黃色分別對應手部和舌頭相關的感覺運動腦區等，甚至物理上並不靠在一起的額葉和顳葉語言區也被識別為同一個功能網絡（紫色）。
圖5基於共同激活概率CAP的腦網絡劃分 - 常碰面才能成為朋友（Yan et al., NeuroImage, 2019）
為了驗證基於共同激活概率方法（CAP）得到大腦功能網絡劃分結果，我們還採集了臨床上對病人手術前評估中基於皮層電刺激得到的大腦功能區定位結果，並與靜息態大腦功能網絡劃分圖譜進行比較。
我們共採集了9個受試的電刺激測試結果，並記錄了刺激誘發的響應描述。如圖6所示，在受試S5中，CAP算法得到的功能網絡劃分圖譜與舌頭和手部的電刺激結果有很好的一致性。
我們還以手部和舌頭腦區內部的電極作為種子點，計算其與其他電極的共同激活概率值，可以發現，處在相同功能網絡中的電極之間的功能激活概率值（圖6B6D黃色），明顯高於與其他網絡電極的共同激活概率值（圖6B和6D藍色）。
同時，網絡內部電極之間的相關強度，也明顯高於不同網絡電極之間的相關強度。統計表明，本研究採用的基於概率激活的CAP方法，相比於之前在功能磁共振、腦磁圖和腦電圖研究中用到的基於長程能量包絡相關的方法（Power envelope correlation，PEC），具有更好的敏感性、特異性、精確性和受試內穩定性（圖6）。
這表明基於靜息態時變功能網絡概率激活的CAP方法，可以很好地反映大腦功能網絡的連接模式和組織機制。
圖6概率激活方法劃分的腦功能網絡更準確更可靠 – 其實好朋友也不用天天見（Yan et al., NeuroImage, 2019）
4.腦網絡朋友圈第三定律：工作群快快響應，朋友圈慢慢點讚
第三定律最不可思議，腦網絡居然也是分頻段工作的，也有快系統和慢系統之分。快系統大致類似你微信裡的工作群，必須快速響應，否則事情會搞砸；低頻機制大致類似你的朋友圈，有空的時候慢慢點讚。但要記住，老不點讚是不行的，你的朋友圈會散。這叫頻分復用Frequency multiplexing。
人腦由很多複雜多樣的功能網絡組成，這些功能網絡是如何做到它們內部暢通連接，而彼此之間又能互不幹擾的呢？仍然是一個有待回答的問題。
頻分復用（Frequency multiplexing）是通信網絡中廣泛採用的一種信息交互機制，將不同的信息加載在不同的頻率上，就可以同時實現不同系統之間彼此相互獨立的信息傳輸。
由於顱內腦電信號具有很高的時間解析度，我們有機會研究靜息態功能網絡是否具有頻率選擇性的組織機制。
我們分析了人腦靜息狀態下，各個腦區的顱內腦電信號主要的頻率成分。如圖7所示，前額葉眼動腦區靜息態顱內腦電信號的歸一化能量峰值頻率最低，約在2-4赫茲左右，聽覺腦區的能量峰值頻帶在10赫茲附近，而感覺運動區能量譜的峰值頻率則在15-30赫茲，顯著高於額葉和聽覺皮層的能量譜峰值（p<0.05）。
這表明不同大腦功能網絡在靜息狀態下具有各不相同的神經活動頻率範圍。
圖7不同腦區具有各不相同的神經活動特徵頻率 – 不同腦區工作在不同頻道（Yan et al., NeuroImage, 2019）
此外，我們還研究了人腦在任務態和靜息態下網絡連接是否也具有頻率特異性的特徵。之前的研究已經發現，在任務狀態中，大腦皮層局部高頻（High-gamma，60-140Hz）成分與任務態存在穩定的同步響應。
一些研究中還觀察到低頻帶（6-16Hz）下大腦皮層功能網絡的跨區域同步。甚至觀察到了頻分復用的分頻信息傳輸機制，其中高頻（High-gamma）用於自下而上的信息傳遞，而低頻（Alpha-beta）用於自上而下的反饋調製（Fontolan 2014）。
為了探索在任務誘發響應中，大腦功能網絡組織模式的變化，我們提取具有任務特異性的高頻響應成分（60-140赫茲），並使用該頻段的顱內腦電信號進行短時信號提取和基於CAP算法的大腦功能網絡剖分。
我們發現：
高頻成分刻畫的大腦功能網絡，在靜息態和任務態下具有不同的功能連接模式。採用主成分分析（Principal component analysis，PCA）將不同狀態下的短時功能連接矩陣降維到二維空間上，可以發現，基於High-gamma載波的短時功能連接在第一主成分PC1軸具有明顯的可分性（圖8A），不同任務誘發狀態的功能連接也在第二主成分PC2軸也具有明顯不同，尤其是在運動任務和其他認知相關任務之間。與此形成對比的是，如果把基於低頻載波（Alpha-beta頻帶，8-32Hz）的短時功能連接矩陣投射到二維主成分空間中，會觀察到與高頻空間完全不同的分布模式，不同任務狀態無法區分（圖8B）。
這表明，大腦皮層功能網絡在靜息態和任務態中的動態組網，可能採用了類似頻分復用的機制，同樣一群神經細胞，既可以在低頻段維持穩定的基礎網絡，又可以在高頻段協同處理即時任務。
這一靈活機制的發現，可以很好地解釋人腦網絡在不斷變化中如何維持相對不變的功能網絡。
圖8 高頻段協同處理即時任務，低頻段維持穩定的基礎網絡（Yan et al., NeuroImage, 2019）
圖9腦網絡中的分頻率通信機制
結語：
腦網絡就像人們的朋友圈，神經細胞組成朋友圈，應對感知和認知等各項任務。毫無疑問，每個人都有一個與眾不同的朋友圈。我們用最快速最精準的的觀測手段，發現這個腦網絡的朋友圈遵循簡單的三定律：
微狀態定律：腦網絡彼此之間紛繁的交往背後其實很簡單，無非吃飯、睡覺、打豆豆這些重要的微狀態，這些微狀態是由神經細胞群體之間同步耦合的時空模式來定義的。概率耦合定律：在這些場合經常碰面才可能成為朋友，當然，好朋友也不用天天見面。這一規律和Hebb老先生的細胞群體理論暗合。 頻分復用定律：腦網絡和通信系統一樣是分頻段工作的，也有快慢之分，工作群快快回，朋友圈慢慢贊，這樣才能讓你的腦網絡朋友圈穩固而靈活。
我們猜想，三定律也許不僅適用於人腦和社交網絡，也適用於網際網路、基因調控網絡，以及其他大規模的複雜網絡系統。
參考文獻：
1.Glasser et al. 2016. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature. 536(7615):171.
2.Fan, et al. 2016. The human brainnetome atlas: A new brain atlas based on connectional architecture. Cerebral Cortex. 26(8):3508-3526.
3. Wang et al. 2015. Parcellating cortical functional networks in individuals. Nature Neuroscience. 18(12):1853-1860
4.Yan, et al. 2019. Human cortical networking by probabilistic and frequency-specific coupling. NeuroImage. 116363.
5. Hebb DO. 1949. The organization of behavior; a neuropsychological theory. New York,: Wiley.
6.Fontolan et al. 2014. The contribution of frequency-specific activity to hierarchical information processing in the human auditory cortex. Nature Communication. 5:4694
作者：閆宇翔 洪波
排版：華華