醯胺鍵是廣泛存在於各種天然產物、蛋白質、藥物和精細化學品中的重要官能團之一。根據2006年的調查結果，約三分之二的藥物或候選藥物的結構中含有醯胺鍵，例如撲熱息痛、褪黑素、嗎氯貝胺以及乙醯唑胺等（圖1）。根據2016年的統計結果，在製藥行業中被頻繁使用的有機反應，約60%的反應屬於醯胺鍵的形成反應。所以，藥物化學家和有機化學家一直在尋找更為高效綠色的醯胺鍵形成新方法。
圖1. 常見的含有醯胺鍵的藥物
傳統的醯胺鍵合成方法主要是通過羧酸（或其衍生物）和胺進行縮合反應（圖2a）。但是這種方法通常需要很高的溫度，並保持嚴格的無水條件，以利於脫去水分子來推動反應的進行。醯胺偶聯試劑，如DCC或EDC可以在溫和條件下促進醯胺鍵的形成，但是也會同時產生化學計量的廢棄物，並不符合綠色化學的要求。最近，硼催化或金屬催化醯胺鍵形成反應被陸續發展出來，雖然能夠部分解決上述問題，但是發展新型醯胺鍵形成的綠色化學方法仍然是非常緊迫並有廣泛應用前景。光催化反應，通過將光能轉化為化學能，來實現各種官能團之間的轉化，是目前綠色化學研究的熱點領域之一。最近，Tan課題組使用金屬光敏劑Ru(bpy)3Cl2通過生成二硫化物中間體來獲得醯胺，Biswas課題組則報導了CdS納米顆粒作為金屬光敏劑通過多相光催化的方法製備醯胺（圖2b）。但是，在大多數成功的案例中，均使用了昂貴或有毒的金屬催化劑來用於光能轉換。此外，還需要使用大量的有機鹼或無機鹼，限制了其在實際中的進一步應用。尤其對於製藥業來說，急需發展一種無金屬、無鹼和無添加劑的醯胺鍵形成新方法。然而在溫和條件下無金屬、無鹼、無添加劑合成醯胺類化合物的方法尚未見報導。近日，大連理工大學宋汪澤課題組發展了一種環境友好的可見光誘導醯胺鍵形成的綠色合成方法（圖2c），併合成了一系列的胺基酸類化合物和小分子藥物。該方法條件溫和，無需額外的鹼、金屬以及添加劑參與反應，同時底物範圍廣，對空氣和水有很好的耐受性，產率高且具有良好的官能團選擇性，在製藥工程領域有著潛在的應用價值。相關研究成果發表在Organic Letters上（Org. Lett. 2019. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03905）。
（來源：Org. Lett.）
課題組主要圍繞「醫藥中間體等功能性精細化學品的智能合成」，在綠色製藥的新方法、糖基化學品的開發及智能靶向藥物的設計等領域開展研究工作。目前課題組有博士生2名，碩士生5名。
宋汪澤，2008年本科畢業於南開大學化學學院，2011年碩士畢業於浙江大學化學系，2016年博士畢業於美國威斯康星大學麥迪遜分校藥學院。2016年被大連理工大學聘為副教授。目前擔任精細化工專業委員會青年委員，幾種國際期刊的編委及十幾種國際期刊的審稿人。課題組主要圍繞「醫藥中間體等功能性精細化學品的智能合成」，在綠色製藥的新方法、糖基化學品的開發及智能靶向藥物的設計等領域開展研究工作。目前課題組有博士生2名，碩士生5名。2017年以來的研究成果相繼發表在ACS. Appl. Mater. Inter., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.等知名國際期刊上。
作者以Mes-Acr-MeBF4作為光敏劑，藍光LED燈作為光源以及乙腈作為溶劑的條件下，首先考察了可見光誘導醯胺鍵形成的底物適用範圍（圖3）。各種硫代酸和胺都可作為底物得到相應的醯胺產物，表現出了高產率（≤95%）以及優異的官能團選擇性。富電子和缺電子的苯胺均可在反應中以良好的收率（73%-95%）生成醯胺（3a-3e）。帶有供電子的對甲基苯胺和對甲氧基苯胺的產物收率明顯高於缺電子的對氯苯胺和對氟苯胺的收率。對於含有羥基的對氨基苯甲醇和對氨基苯酚底物也能以良好的的產率（78-79%）生成了醯胺產物（3f-3g），沒有觀察到酯類副產物的生成，具有優異的官能團選擇性。值得一提的是，撲熱息痛（3g）是一種廣泛使用的非抗炎類解熱鎮痛藥。除了對甲基苯胺以外，間甲基和鄰甲基苯胺也能實現這一轉變，分別以88%和84%的產率生成了相應的產物3h和3i，可能是由於位阻原因導致3i的產率較低。對於其他芳胺類，能以86％的收率獲得N-(萘-2-基)乙醯胺（3j）和71％的收率獲得3k。當用4.0當量硫代酸與對苯二胺進行反應，僅能分離到3l作為主要產物，收率為75％。接下來，作者使用其他硫代酸代替硫代乙酸進行了底物拓展（3m-3w）。對於烷基硫代酸，例如環己基、異丁基、正己基底物，能夠以相似的收率得到醯胺（3m-3o）。苄基和苯乙基的硫代酸底物也能以良好的收率生成相應的醯胺產物（3p-3r）。芳基硫代酸作為底物時，反應有非常明顯的電子效應（3t-3w），缺電子的底物（3v和3w）比富電子的底物（3t和3u）能提供更高的產率。
圖3. 光催化醯胺鍵形成反應的底物範圍
（來源：Org. Lett.）
隨後，進一步應用該方法製備出一系列胺基酸的衍生物（圖4）。以Fmoc-Gly-SH為底物時，反應以84%的收率製得了相應的醯胺化產物4a。除了Fmoc保護基外，Cbz和Boc基團也具有良好的適用性（4b-4d，79％-87％）。其他胺基酸（例如Pro，Met和Thr）都可以參與反應，並以良好的收率（77％-85％）得到了相應的醯胺產物4e-4g，這再次顯示了該方法具有良好的官能團選擇性。以Phe為底物的收率（4h）為84％，而且Boc保護基很容易通過一鍋法來去除（4i，75％）。
圖4. 光催化胺基酸修飾反應的底物範圍
（來源：Org. Lett.）
隨後，作者通過製備一系列重要的藥物分子來證明該方法在製藥工程領域的潛在應用價值（圖5）。使用4-氯苯甲硫酸（1v）和烷基胺（2x）作為底物，反應以89％的收率獲得了嗎氯貝胺（3x）。嗎氯貝胺，是一種對RIMA有選擇性的可逆單胺氧化酶抑制劑（MAOI），臨床用於治療抑鬱症和社交焦慮症。吲哚胺2y的N-乙醯化能夠以92%的收率得到褪黑素（3y），醯胺鍵選擇性形成在烷基胺的部分而不是吲哚的NH部分。褪黑素是松果體分泌的一種激素，通過化學反應引起嗜睡來調節睡眠-清醒周期，並與自閉症譜系障礙（ASD）和其他多種疾病相關。5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺醯胺（2z）可作為底物以76％的收率製備乙醯唑胺（3z），並具有良好的官能團選擇性。乙醯唑胺，作為一種碳酸酐酶抑制劑，臨床上用於治療青光眼，也作為強直性、陣攣性、肌陣攣性和無力性癲癇病的治療藥物。
圖5. 光催化醯胺鍵形成反應製備藥物分子
（來源：Org. Lett.）
根據機理研究實驗結果以及相關文獻報導，一種可能的光催化醯胺鍵形成反應的機理如圖6所示。在可見光的照射下，中間體A通過單電子轉移（SET）形成自由基中間體B，隨後兩個自由基中間體進行偶聯形成關鍵的中間體二硫化合物C，二硫化合物再與胺類底物2反應得到醯胺類產物3。
綜上，作者報導了一種環境友好的、無需額外的鹼、金屬以及添加劑的可見光誘導醯胺鍵形成的綠色化學新方法。這種綠色方法條件溫和，具有優異的官能團選擇性，對水和空氣有很好的耐受性，具有廣泛的底物範圍，並可用於胺基酸的修飾。通過合成重要的藥物分子，例如對乙醯氨基酚、褪黑素、嗎氯貝胺和乙醯唑胺，證明了該方法在製藥工程領域中的潛在應用價值。
上述研究工作得到了大連理工大學「星海骨幹」培育計劃、國家自然科學基金和大連市科技創新基金的支持。
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