改得了基因 繞不過倫理

原標題：改得了基因 繞不過倫理

觀點一：如果這項技術能夠發展到安全而有效，是可以造福人類的。

觀點二：如此一來，遲早會有基因修飾嬰兒出現，非醫療目的的基因修飾技術也會乘亂而入。

蔣志海製圖

如果不是因為中山大學副教授黃軍就將科學家首次利用CRISPR/Cas9技術修改人類胚胎基因的研究成果發表在了《蛋白質與細胞》上，這本國內的英文雜誌對大眾而言還是十分陌生的。

然而，一項備受國際爭議的研究以及論文的發表，一夜之間將研究團隊和雜誌本身推到了風口浪尖。

研究的支持者認為，這是科學研究又一次被戴上了「緊箍咒」，反對者則表示，生命倫理學只為提醒科學家，「我們應該做什麼、我們應該如何做」。

CRISPR技術是什麼

伴隨著DNA測序技術的進步，人類獲得了越來越多物種的DNA遺傳信息。對於這些遺傳信息的解讀就成為科學家們下步首先要解決的問題，由此獲得信息可以幫助人類對由於基因突變導致的遺傳病進行有效的預防和治療；同時也可以對動植物等經濟物種進行基因改良。

「對於遺傳信息的解讀和修飾必然離不開基因修飾技術（Genome Editing）。」昆明理工大學靈長類轉化醫學研究中心副教授譚韜表示，現在已知的基因修飾技術包括基因打靶技術（Gene Targeting）、鋅指核酸酶（ZFN）、轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）、成簇的規律間隔的短回文重複序列及其相關系統（CRISPR/Cas system，或稱Cas9/gRNA system）等。

其中，Mario Capecchi上世紀80年代提出的基因打靶技術是最為傳統、也是運用時間最長的一項基因修飾技術。但譚韜指出，傳統的基因打靶技術主要是通過自然狀態下發生的同源重組過程來實現的基因修飾，很多時候效率低下，使得這項技術的應用受到了嚴重的限制。

而近年來，在細菌中發現了一系列的DNA靶向內切酶和內切酶系統（ZFN、TALEN、CRISPR/Cas system），它們主要由一些蛋白質構成，可以識別特定DNA序列，並發生切割。

「通俗地說，它們就好比一些帶有GPS導航系統的剪刀，在特定信號的指引下，可以精準地在DNA上發生剪切。之後通過同源重組或非同源末端連接的方式修復發生切割的DNA，從而實現對基因的定點敲除、敲入，基因修復。」

譚韜解釋，我們可以將DNA序列想像成一個長長的紙條，用前面提到的剪刀把紙條剪開，同源重組就是用另外一張紙條把剪開的位置替換下來。而非同源末端連接就好比用膠水把剪開的地方粘結在一起，但由於粘結的準確度不行，就造成DNA序列的敲除。

其中CRISPR/Cas system由於設計簡單，操作靈活，引起了人們極大的興趣。它曾在2013年被美國《科學》雜誌當作年度科學突破的成果來進行介紹。譚韜說，目前為止，在包括豬、猴子等多種動物中，已經可以通過這種方法實現基因敲除。

「但是，這項技術存在先天的缺陷。」他強調，特別是由於識別位點太短，存在切割其他非特異位點即較高脫靶效應的可能。也就是說，系統本來要靶向編輯單個基因，但它有可能植入到基因組的不相干位點，導致基因突變或打亂基因與基因之間、基因與環境之間的固有平衡，誘發可世代遺傳的醫源性傷害。

事實上，與以往利用小鼠胚胎或者人類成體細胞進行的研究相比，黃軍就在此次實驗中觀察到的基因脫靶比例也要高得多，而且僅有1/3的胚胎細胞基因得到了修飾。

這些因素嚴重製約了它的進一步發展特別是在人體當中的運用。

來自生命倫理學家的辯護

對於人類的基因改造，學術界的分歧一直很大，關鍵問題就在於倫理道德。

目前，有近20個國家立法禁止改造生殖細胞的基因，儘管美國國會沒有頒布法律明令禁止這項研究，但美國國立衛生研究院（NIH）院長也正式聲明這是不可逾越的紅線。這也就不難解釋，黃軍就原本希望將這項研究發表在《自然》或《科學》雜誌上，卻先後被拒絕的原因。

然而，這是否意味著，國際上對於該項研究撲面而來的所有批評都是成立的？國內著名的生命倫理學家邱仁宗第一時間就此提出了不同的看法。

他在給《中國科學報》記者的郵件回覆中指出，就生命倫理學的基本原則而言，我國科學家利用 CRISPR/Cas9技術在不可存活的人的三原核胚胎進行基因組編輯的研究，是可以得到倫理學辯護的。

首先，這項研究是治療用的，修改人類胚胎中編碼人β-珠蛋白的HBB基因，該基因的突變可能導致地中海貧血症；重要的是，我國科學家明確指出，這是研究，並不是臨床應用，CRISPR/Cas9這項技術目前還很不成熟，用於臨床還為時太早；而且，他們刻意挑選了一種不能正常發育成個體的畸形受精卵——這些受精卵是在人工授精過程中，一個卵子意外被兩個精子同時受精而產生，它會形成一種具有三套染色體（三倍體）的異常胚胎，因而無法正常發育，不會造成傷害。

至於有些國外科學家認為這項研究存在跨越修飾人類生殖系這一邊界的基本倫理問題，在邱仁宗看來也是言之過早。

我國科學家既沒有從事人胚基因組修飾的臨床試驗，更沒有從事其臨床應用，僅僅是在不可存活的胚胎上進行體外研究，實際上尚未跨越這條邊界。如果這項技術能夠發展到安全而有效，是可以造福人類的。

邱仁宗不贊同將生命倫理學與道德說教等同起來。「生命倫理學的基本價值和基本原則雖然不會改變，但根據這些價值和原則在某一情境下制訂的規範、規則和標準要隨科學技術的進展而完善、修改、補充，並在一定條件下是允許突破，允許例外對待的。」

慎之又慎了嗎？

不過，如果因此認為，這項研究沒有任何倫理問題，則太過樂觀。

早在上個世紀80年代，基因治療先驅科學家Anderson和Friedman就進行了充分的倫理學思考，撰寫了多篇倫理學文章，提出了生殖系基因治療應用的三個條件：首先是經過若干年的體細胞基因治療經驗清楚地證實體細胞基因治療是安全和有效的；其次，充分的動物實驗證明在人體上使用同樣的載體和程序，生殖系基因治療是可複製的、可靠的和安全的；其三，必須有公眾的批准，公眾應完全了解這種治療的含義，僅當知情的公眾通過種種途徑表達他們的支持，才能開始臨床試驗。

體細胞基因治療已經進行了35年之久，需要大量使用基因組編輯技術，其中有些已經進入II期和III期臨床試驗，有些已經批准臨床應用，這早已不存在問題和爭議。但是，當下並沒有有充分的科學證據證明生殖系基因治療對人體安全和有效，它的風險太大。

這些條件並未談及人類胚胎的體外研究問題，胚系研究同樣具有潛在的不可預測性和遺傳效果，因此科學共同體對此仍存爭議。邱仁宗認為，在這種情況下，科學家首先需要做的，是與倫理、法律和社會學專家以及公眾代表一起進行充分的討論。

「但國內的現狀是，為了佔領科技競爭制高點，可以放下爭議，做了再說。」北京協和醫學院人文學院教授張新慶直言，正是因為這種觀念，造成了幾年前我國幹細胞臨床治療的亂象，打亂國內幹細胞研究正常秩序的同時，也破壞了科學的形象。相似的是，如今的生殖細胞基因改造不僅沒有立法，也沒有正式討論。

張新慶說，《蛋白質與細胞》雜誌3月30日收到投稿，4月1日即迅速接收，即便如其所言審稿流程不違規，也很難稱得上對一項爭議技術表現出應有的、足夠的審慎。這一做法，足以引起學界的擔心。

在他看來，如果政策制定者、科學家和患者等利益相關者沒有廣泛、充分地討論編輯人類胚胎基因的社會、倫理和法律影響，也不清楚該不該做、如何做，缺乏相應的倫理準則、管理規範和嚴加執行。那麼，儘管理論上這類研究不該被完全禁止，現階段也以暫停為好。

事實上，包括《自然》《科學》《細胞》雜誌進行的評論是肯定了這項技術的潛在價值的，但最大的疑慮是，由於複雜的倫理爭議問題尚未解決，一旦它高調地出現在公眾面前，可能會產生強烈的示範效應，導致誤用、濫用，後果不堪設想。有研究者擔心，如此一來，遲早會有基因修飾嬰兒出現，非醫療目的的基因修飾技術也會乘亂而入。

思考：科學研究無禁區？

中國科學院北京基因組研究所技術研發中心常務副主任任魯風在接受《中國科學報》記者採訪時表示，藉此次論文事件，通過國際科學共同體對生命倫理學的探討，給科學家提出警示，是一件好事。

「科學研究並不是沒有禁區的。」任魯風坦言，特別是在基礎科研領域，國內相應的倫理管控並不嚴格。許多科研項目在申報和立項過程中，沒有倫理審查的過程，項目驗收時，甚至根本沒有倫理方面的考量。「目前的科研製度，並不需要科學家為倫理負責。這足以見得，生命倫理學在國內沒有得到應有的重視。」

而事實上，隨著器官移植、幹細胞治療、輔助生殖等高新生命技術的出現與發展，它們無一例外需要和生命倫理學進行理性的對話。

僅對於這項研究，任魯風認為，應該有聯合審查小組對該實驗的後續工作進行審查，包括作者單位、衛生部門、科研經費的提供者、科研經費的審計方，都有責任將科研活動嚴格限制在倫理範圍之內。

而針對現階段國內人類基因編輯技術的進展，邱仁宗認為，國內的科學共同體應該先停下來，思考清楚幾個問題：體外胚胎基因組修飾的研究可能存在怎樣的倫理問題，什麼不可以，什麼可以做，以及程序性倫理問題；在什麼條件下可以進入臨床試驗、臨床應用，屆時會有哪些倫理問題。除此之外，科學家應該如何與人文社會科學家和公眾進行對話和溝通，探討其社會、環境和倫理的含義，以取得社會的理解，同時也密切保持與國際同行的合作與對話。

在倫理審查和監管的實際操作中。張新慶在《科技導報》撰文指出，國家衛生和計劃生育委員會要儘快將人類基因編輯技術納入第三類醫療技術管理，研究制定倫理規範、技術標準、準入門檻，未經備案不得擅自開展人類胚胎基因編輯研究。對於國內科研人員而言，尤其要加強倫理培訓，樹立倫理意識，加強自律，負責任地開展涉及人類胚胎的基因研究。同時，學術期刊編輯和審稿人也要遵循出版倫理規範，對倫理爭議較大的論文嚴格把關。