Nature子刊:這個轉錄因子可維持T細胞「殺手」特性

日前，美國喬治華盛頓大學（George Washington University）解剖學及再生生物學系的副教授（Adjunt Associate Professor of Anatomy and Regenerative Biology）彭衛群帶領的研究團隊，與愛荷華大學（University of Iowa）的研究人員合作發現維持T細胞特性的重要轉錄因子。這一發現可以幫助增強人體受損的T細胞免疫系統，在開發糾正T細胞種群不平衡或喪失的藥物上邁出了重要的一步。這類藥物可以用來治療自身免疫疾病或者類似愛滋病的病毒感染。

在抵抗感染和疾病的戰鬥中，T淋巴細胞是人體的第一道防線。T淋巴細胞不但能夠找到和殺死受到感染的細胞，還能夠製造抗體，自動消滅癌細胞，並且記住人體幾十年前遇到過的病菌。然而，這些T細胞有時會成為入侵者的圍攻目標。當自免疫疾病或病毒感染攻擊人體時，它們通過殺死T細胞，擾亂它們的功能或者導致T細胞種類的不平衡來促進自身的發展。當T細胞被削弱或耗盡後，人體幾乎無法防範可能致命的入侵。

▲CD4和CD8陽性T細胞的不同功能（圖片來源：winona.edu）

T細胞可以分為兩大類：輔助性T細胞(又稱為CD4陽性T細胞)，負責調控免疫系統對入侵病原體的反應； 和細胞毒T細胞 (又稱為CD8陽性T細胞)，負責消滅受到感染的細胞。人體中有2千500萬到1億個T細胞，我們需要這兩類T細胞之間的平衡來維持一個健康的免疫系統。正常輔助性T細胞和細胞毒T細胞之間的比例為1：4到1：1。自身免疫疾病患者的輔助性T細胞比例增加，而病毒感染患者的輔助性T細胞比例減少。至今為止，研究人員仍然沒有完全解開控制T細胞分化的秘密：到底是什麼因素決定了T細胞成為輔助性還是細胞毒細胞？

▲T細胞發育過程（圖片來源：lymphomation.org）

彭博士的課題組在《Nature Immunology》上發表的研究發現，稱為Tcf1和Lef1的兩種轉錄因子能夠通過調控一系列基因的表達維持細胞毒T細胞的特性。如果將Tcf1和Lef1基因在細胞毒T細胞中敲除，CD8陽性的細胞毒T細胞會表達一系列CD4陽性細胞所表達的特徵基因。更有趣的是，Tcf1和Lef1蛋白本身具有組蛋白去乙醯酶（HDAC） 的活性。它們通過改變組蛋白乙醯化的程度來抑制與CD4陽性細胞相關的基因表達。這種通過表觀遺傳機制調控基因表達的轉錄因子非常罕見，因為傳統理念上轉錄因子和表觀遺傳調控因子是兩種相互獨立的實體。

▲文章通訊作者彭衛群教授

「這項重要發現為基因調控開啟了一個新的視角，」彭教授團隊的助理研究員Zhouhao Zeng先生說：「CD4和CD8陽性細胞在免疫系統中有很重要的功能，如果這兩種細胞之間的比例出現了問題，我們抵抗感染和疾病的能力也會受損。如果生物醫學工作者能夠找出打開或關閉T細胞分化通路的策略，我們或許能夠製造出增強免疫系統的藥物。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

[1] Tcf1 and Lef1 transcription factors establish CD8+ T cell identity through intrinsic HDAC activity

[2] New Research Targets Immune System Vulnerabilities