人類基因組包含超過30億個鹼基對，其中大約75%會轉錄，然而，只有不到2%的序列會編碼蛋白質，超過98%的區域都是非編碼區域。
長非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一類長度大於200個核苷酸、廣泛存在的、但不具備蛋白質編碼能力的分子，越來越多的研究表明它們在基因表達調控過程中發揮著重要功能。
中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組長期從事長非編碼RNA生物學研究，發表了一系列長非編碼RNA重要研究成果。
近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲等在 Nature Review Molecular Cell Biology 雜誌在線發表了題為：Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions 的綜述論文。
該文章系統論述了長非編碼RNA的生成、亞細胞定位、轉錄水平和轉錄後水平的基因調控功能與機制，並且探討了長非編碼RNA在疾病發生發展中的功能和潛在應用。
該綜述從lncRNA的轉錄、加工剪接、定位機制以及不同亞細胞定位的lncRNA功能、調控機制及潛在應用進行了詳盡總結。
lncRNA的生物發生和細胞命運
雖然大多數的lncRNA由RNA聚合酶II (Pol II) 轉錄產生，具有多聚腺苷酸的尾巴和m7G帽子結構，但是其加工剪接效率較低，並且呈現出明顯的細胞核定位現象。
定位在細胞核的lncRNA，可以與DNA、RNA、蛋白質等多種分子相互作用，調控染色體結構和功能；或者順式或反式調節基因的轉錄，影響mRNA的剪接、穩定和翻譯等。
一些lncRNA定位在細胞核內的無膜亞結構內，如核斑 (nuclear speckle)、核旁斑 (paraspeckle)、核內應激小體 (nuclear stress body) 等, 參與調控他們的組裝和功能。
細胞核內lncRNA的作用
剪接加工完全的lncRNA通過與mRNA類似的機制轉運到細胞質中或其它細胞器內。一旦定位在細胞質，lncRNA多在轉錄後水平反式調控基因表達，例如調節mRNA翻譯和降解等，或參與細胞內信號通路的調控。特殊細胞器定位的lncRNA則可參與細胞器的功能和代謝調控，如線粒體的氧化反應和穩態平衡等。
lncRNA在轉錄後水平反式調控基因表達
與癌症相關的lncRNA
最後，文章詳述了lncRNA在多種病理條件下，包括在神經分化、神經系統疾病、造血、免疫反應、癌症等相關疾病中的重要調控作用及機制，並對lncRNA作為治療靶標進行了分析和展望。
西班牙納瓦拉大學的Maite Huarte教授和陳玲玲研究員為本文的共同通訊作者，Maite Huarte組博士後Luisa Statello和陳玲玲組博士生郭純潔為本文的共同第一作者。
中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組長期從事長非編碼RNA生物學研究，發表了一系列長非編碼RNA重要研究成果，其中包括4篇 Cell 論文：兩篇lncRNA論文和兩篇circRNA論文，本文重點介紹其中的兩篇lncRNA論文。
2017年5月4日，陳玲玲團隊在 Cell 雜誌發表了題為：SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription 的研究論文。
該成果揭示了細胞核仁裡長非編碼RNA SLERT 在RNA聚合酶I轉錄過程中的重要功能和作用機制，這是首次在人類細胞中發現可以調控RNA聚合酶轉錄的長非編碼RNA。此外，該成果還一併闡釋了此RNA與眾不同的新功能，拓展了長非編碼RNA的作用機制。
2020年4月6日，陳玲玲團隊在 Cell 雜誌發表題為：Distinct processing of lncRNAs contributes to non-conserved functions in stem cells 的研究論文。
該研究首次發現長非編碼RNA在不同物種來源幹細胞中的特異性加工是其發生適應性功能變化的重要機制，為深入理解長非編碼RNA的功能及進化提供了新思路。
這項最新研究通過分離人、鼠胚胎幹細胞細胞核和細胞質來源的RNA結合高通量測序分析，首次發現人、鼠胚胎幹細胞中長非編碼RNA的加工及亞細胞定位存在顯著差異。序列及基因組位置保守的長非編碼RNA在人胚胎幹細胞中更多的定位在細胞質內，而在鼠胚胎幹細胞中則更多的滯留在細胞核內。值得一提的是，多個定位在人胚胎幹細胞細胞質中的長非編碼RNA參與維持人幹細胞自我更新，而相應的基因組位置保守的長非編碼RNA則更趨向於定位在鼠胚胎幹細胞核內，對幹細胞維持沒有明顯作用。這些長非編碼RNA在不同物種來源的幹細胞內的亞細胞定位的不同，提示它們在人、鼠的胚胎幹細胞中可能具有不同的加工方式和生物學功能。
研究詳細解析了其中一個新型的長非編碼RNA —— FAST在維持人胚胎幹細胞自我更新的分子機制。FAST是基因組位置保守的長非編碼RNA，在胚胎幹細胞中特異高表達。在人、猴來源的胚胎幹細胞hFAST定位在細胞質內，維持胚胎幹細胞的自我更新。機制研究表明，在人胚胎幹細胞中，細胞質定位的hFAST結合β-TrCP蛋白，使β-TrCP不能降解重要信號通路WNT中關鍵蛋白β-catenin，從而維持WNT信號通路持續激活和幹細胞的自我更新。在鼠源胚胎幹細胞中，mFast定位在細胞核內，不能結合β-TrCP，也不影響WNT信號通路和幹細胞多能性。
為了進一步探究長非編碼RNA在不同物種間加工定位差異的分子機制，研究人員結合生物信息學分析預測和實驗驗證篩選到了調控它們不同定位的關鍵因子PPIE。在鼠胚胎幹細胞中，PPIE蛋白高表達並抑制長非編碼RNA (包括mFast) 的剪接加工而使其滯留在細胞核內；在人胚胎幹細胞中，PPIE蛋白低表達，使得更多的長非編碼RNA被剪接加工並得以運輸到細胞質內發揮功能；而在猴胚胎幹細胞中PPIE蛋白的表達、FAST以及其它長非編碼RNA在細胞內的定位和功能則更趨向於人胚胎幹細胞。
該工作首次發現非保守的RNA加工和定位在長非編碼RNA發揮功能過程中具有重要作用，從而提示長非編碼RNA的姿態萬千可能是物種特異性的調控和適應的一個重要機理。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00315-9
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30424-5
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30268-3
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