鄒映雪是天津一家兒童醫院的呼吸科主任。11月，流感季來臨，幾乎一整個冬天都將是兒童呼吸道感染的高發期。在兒科醫生稀缺的大背景下，鄒映雪的冬天將十分忙碌。然而，她最擔心的不是流感病毒，而是一種難纏的細菌——肺炎鏈球菌。
流感病毒像是一支「先頭部隊」
「流感病毒像除草機一樣把保護層破壞，讓細菌長驅直入」
每年流感季，鄒映雪所在醫院都會接到大約五六個侵襲性肺炎鏈球菌感染的患兒。流感病毒像是一支「先頭部隊」，虛張聲勢地撬開了孩子們免疫系統的大門，隨後便讓細菌大張旗鼓地開始攻擊。
健康人感染了流感病毒，免疫系統在幾天內就會展開反攻。正因此，流感會引起一系列症狀，包括頭疼、發熱、乏力，不過這些反應通常會在一個星期內緩解。
但對於像孩子、老人以及慢性病患者等免疫系統不那麼強大的人來說，流感病毒會讓身體防禦系統出現漏洞，讓其他更嚴重的感染伺機而入。
「正常情況下，人體組織最外面一層細胞都行使著天然屏障的作用，幫助我們抵禦各種各樣的病原體。病原體會被黏液困住，接著，細胞就可以用表面的纖毛把它們清除掉，並迅速通知免疫系統有入侵者。」
「然而，一旦流感病毒像除草機一樣把保護層破壞，病原體就可以長驅直入，引發危險的肺部感染，甚至危及生命。」在耶魯大學教授科學和環境寫作的卡爾 齊默在《病毒星球》裡這樣描述。
微生物之間的默契與共，被普通人所忽視。
科學家們已經發現了這種「病毒搭臺，細菌唱戲」的工作機制：細菌必須要有一種名叫「黏附因子」的東西，才能黏附到細胞表面；而流感病毒的神經氨酸酶通過激活TGF-β的人體細胞因子，會導致宿主細胞表面的黏附因子（如牽連蛋白和整合素）表達增高，從而導致黏附於肺中的細菌增加，繼發細菌性肺炎。
「我們最在意不是流感，而是流感後繼發的『細菌』感染，在細菌當中，我們最重視的就是肺炎鏈球菌。」鄒映雪說。
侵入體腔的肺炎鏈球菌和垂死的孩子
「我們用了最強勁的抗生素聯合療法，但還是遭受了沉重打擊」
貝貝（化名）是一個一歲零九個月的女孩。2019年2月，年輕的父母送她到一家專科兒童醫院治療時，她已經發熱了6天，咳喘了2天，體溫最高到了40°，精神萎靡，不吃東西，嗜睡。
醫生懷疑是細菌感染導致的肺炎，對貝貝做了多項檢查，包括降鈣素原（PCT）檢查。PCT是血液當中的一種蛋白質，當嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒症和多臟器功能衰竭時，它在血漿中的水平升高。
當PCT高於0.5 ug/L時，意味著有細菌感染的可能；若PCT值大於2，則可能存在嚴重的全身感染；若PCT大於10，則病情可能已發展至膿毒血症。貝貝的PCT檢測結果超過了10，表示她正遭受一場嚴重感染。
入院第三天，細菌學檢測證據顯示，無論是血液培養還是胸腔積液培養，全部都是肺炎鏈球菌感染。
若人的無菌體腔中存在肺炎鏈球菌生長，臨床醫生稱這種疾病為「侵襲性肺炎鏈球菌感染」（IPD）。就像「侵襲性」三個字聽上去那樣，IPD的病死率相當高，尤其是在流感季。
然而，用藥前的試驗發現，貝貝所感染的肺炎鏈球菌對多種抗生素耐藥，幸好對萬古黴素等一些抗生素仍然敏感。醫生給貝貝採取了最強力的抗感染治療。三天後，貝貝開始好轉。她一共住院兩周，花費6萬多元，最終躲過了這場兇險的疾病。
與貝貝一樣，一歲零兩個月的小偉（化名）之前也是一個健康的寶寶。2019年2月的一天，小偉開始發熱，起初並沒有咳嗽和呼吸系統問題，但精神狀態很弱。
住院之後，醫生發現小偉下肢偏癱的症狀，懷疑他感染合併了腦炎。在對小偉做了腦脊液的化驗後，醫生有點驚呆了。
小偉的腦脊液像米湯一樣，呈現出一種暗黃色，讓人揪心。腦脊液中的白細胞數量突破了16萬，他得了嚴重的化膿性腦膜炎。醫生也對小偉做了PCT化驗，看著小偉的PCT值在細菌的侵擾下，一路從五點幾升高到10.8，最後持續增高到了26.67。
細菌學的檢測也證明，一切症狀的元兇是肺炎鏈球菌感染。
「我們用了最強勁的抗生素聯合療法，也將孩子轉到重症監護室（ICU）給予呼吸支持治療。但最後孩子家人和臨床醫生都遭受沉重的打擊，小偉高熱不退，頻繁抽搐，醫學上用于衡量意識障礙的格拉斯哥昏迷評分一路下降，一條年幼的生命就此停止。」一名兒科醫生在本月一場流感科普論壇上分享了這次經歷。
被忽視的難纏細菌
健康人群普遍易感，「肺炎鏈球菌的多重耐藥問題應該引起臨床重視」
這些孩子遭遇了什麼？「我很少收到只因為流感住院的病人，基本上都是流感繼發的細菌性感染。」一名三甲醫院的兒科醫生這樣說。
據世界衛生組織（WHO）統計，急性肺部感染是造成5歲以下兒童死亡的第二大因素。2016年，全世界五歲以下兒童死亡人數的16%是肺炎造成的。
其中，肺炎鏈球菌感染是兒童細菌性肺炎的最常見起因。在兒童的重症肺炎中，約有50%是由肺炎鏈球菌引起的。
WHO估計，每年約有160萬人死於肺炎鏈球菌感染，其中5歲以下兒童佔43.8%-62.5%，且多數布在發展中國家，兒童肺炎鏈球菌感染已成為世界範圍內嚴重的公共衛生問題。
肺炎鏈球菌也叫肺炎球菌，它的發現可以追溯到1881年。
1974年，科學家們發現了這種細菌的一個特質——能在液體中呈現「鏈式成長」，所以就正式稱呼它為肺炎鏈球菌。肺炎鏈球菌有45個血清群，超過92個血清型，其中大約20-25種可致病。
除了肺炎，肺炎鏈球菌還可以導致腦膜炎、菌血症、急性中耳炎、鼻竇炎、氣管炎等疾病。
在我國，5歲以下兒童是肺炎死亡的高發人群，而肺炎鏈球菌正是我國兒童肺炎和細菌性腦膜炎的主要病原體。
為什麼肺炎鏈球菌這麼難纏？一個原因在於，肺炎鏈球菌常定殖於健康人群的鼻咽部（嗓子和鼻腔交界處），通過飛沫傳播、直接接觸或通過被呼吸道排出物新汙染的物品間接傳播，人群普遍易感。
大多數的兒童童年早期肺炎鏈球菌在鼻咽部至少會定殖一次，而這種情況在成人時期很少發生。
一項研究顯示，6歲以下兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率為30%-50%，而成人攜帶率為4%-12%，青少年攜帶率為8.2%。
以北京為例，一項研究發現，北京1月齡-5歲以下呼吸道感染的兒童中，鼻咽部肺炎球菌的攜帶率為28%。
「與經典傳染病病原不同，肺炎鏈球菌對人類雖然有肯定的致病力，但感染後並不一定發病。大多數情況下，肺炎鏈球菌在鼻咽部處於無症狀攜帶狀態而被清除，並不會發生臨床疾病。」在北京市兒科研究所微生物研究室教授姚開虎看來，肺炎鏈球菌的條件致病性特點具有迷惑性：一方面，絕大多數情況下它都不致病；另一方面，當個體具有基礎疾病或病毒感染等條件時，它常借已定殖的有利條件引起疾病，而此時，基礎疾病或病毒感染等又可能掩蓋肺炎鏈球菌感染的證據。
此外，可以通過飛沫傳播的肺炎鏈球菌感染不像經典傳染病常可追溯到可疑患者的暴露史，難以建立阻斷傳播的管理措施，同時也讓人容易忽視其可以相互傳播的事實。
肺炎鏈球菌難纏的另一個原因是，其日益明顯的耐藥趨勢已經成為一個讓人不得不警惕的現象。陳琴琴是浙江省浦江縣中醫院的檢驗科醫生，她回顧性地分析了2013年1月-2018年8月期間醫院治療的126個肺炎鏈球菌感染患兒的情況。結果發現，126株肺炎鏈球菌菌株中，對3種或3種以上抗菌藥物耐藥的多重耐藥菌株共83株，佔比65.9%。
研究中，陳琴琴還發現對青黴素耐藥的肺炎鏈球菌菌株佔比將近三成。青黴素是治療肺炎鏈球菌感染的常規用藥，臨床使用廣泛且療效比較好，「但近年來青黴素耐藥現象呈現逐漸增高趨勢，並且出現多重耐藥性」。2019年，陳琴琴在中國消毒學雜誌上發表的論文中稱，「肺炎鏈球菌的多重耐藥問題應該引起臨床重視」。
一項多中心的回顧性研究通過檢索2012-2017年全國18家兒童醫院的細菌培養信息管理系統，查找自血液、腦脊液等分離出肺炎鏈球菌的住院患兒，並分析菌株耐藥檢測結果發現，我國兒童肺炎鏈球菌菌株對青黴素耐藥嚴重，耐藥率整體呈上升趨勢。其中，腦膜炎菌株對青黴素的耐藥率從2012年的48.3%上升到2017年的78.4%。
需高度優先使用的疫苗
「肺炎鏈球菌疫苗是什麼？它不在一類疫苗裡頭，說明它不是必須要打的吧？」北京一名剛剛當了爸爸的男子聽朋友勸他給孩子打肺炎球菌疫苗的建議後這樣問。他的問題也代表了大眾對自費疫苗的誤解——自費等於不必要。
雖然肺炎鏈球菌造成了嚴重的疾病負擔，但中國公眾對肺炎鏈球菌疫苗的知曉度仍然較低。
北京市兒科研究所微生物研究室教授姚開虎的分析是，單從某種易發現的臨床症狀或體徵無法確定病原為肺炎鏈球菌。因此，很難以某種臨床和公眾熟悉的疾病來闡述和評估其對人群健康的影響，一般情況下也很難獲得和形成正確的肺炎鏈球菌疾病危害的經驗性認識。
1998年美國主動細菌核心監測網絡（ABCs)對8個州、約1700萬人的人群監測結果發現，5歲以下兒童中，又以6-11個月齡兒童的IPD發病率最高，其次是12-23個月，24-35個月和0-5個月。
中國疾病預防控制中心流行病學首席科學家曾光曾指出，嬰兒從6月齡起母傳抗體逐漸消失，因此6月齡到2歲是兒童侵襲性肺炎鏈球菌性疾病發病率最高的時期。
有數據顯示，75%的侵襲性肺炎球菌病歷發生在2歲以下兒童。
2016年，原國家食藥監局批准了13價肺炎球菌多糖結合疫苗的進口註冊。疫苗在中國被批准用於幫助6周齡至15月齡嬰幼兒預防由13種肺炎球菌血清型（1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F和23F）導致的相關侵襲性疾病，如菌血症肺炎、腦膜炎、敗血症和菌血症等。
疫苗接種程序為第2、4、6月齡進行三次基礎免疫，在大約第12-15月齡進行一次加強免疫。一針的價格近700元。
在可通過疫苗預防的疾病中，肺炎球菌疾病是導致全球5歲以下兒童死亡的主要原因。據估計，我國5歲以下兒童每年約發生174萬例嚴重肺炎球菌性疾病，其中約有3萬兒童因此而失去生命。
事實上，由於病原體分離培養對實驗室和技術要求高、臨床檢驗周期較長，我國基層醫院對細菌感染的應對方式通常為抗生素經驗性治療，我國肺炎球菌的感染現狀有可能被低估。
「由於病例定義不同、臨床送檢少、檢出陽性率不高等原因，當前能夠診斷出的肺炎鏈球菌疾病只是其中很少一部分，不能真實反映IPD的疾病負擔。」姚開虎2018年在《中華兒科雜誌》的一篇文章中稱。
在中國，法定傳染病有上報要求，由疾控部門負責監測，能夠獲得疾病流行狀況的動態變化數據，容易引起持續的關注。要求上報也凸顯了疾病防治的重要性。
在美國，IPD屬於必須上報給疾病預防控制中心的疾病，專家認為，這有利於評估疾病負擔及其變化。
然而目前，任何類型的肺炎鏈球菌疾病在我國都沒有上報要求，難以獲得具有國家代表性的相關數據，也影響了對國內肺炎鏈球菌疾病危害的準確評估。
世界衛生組織《肺炎鏈球菌結合疫苗立場文件——2019》指出，75%的IPD發生在2歲以下的兒童身上。在發展中國家中，肺炎球菌腦膜炎的病死率高達50%。即使是中國國家兒童醫學中心的北京兒童醫院，報告血流感染肺炎鏈球菌病例病死率仍高達26.3%。
此外，肺炎球菌感染還有很高的致殘率，肺炎鏈球菌腦膜炎的倖存者中，長期神經系統後遺症發生率可高達24.7%。
因此，WHO將兒童肺炎球菌性疾病列為需極高度優先使用疫苗預防的疾病。
嬰幼兒肺炎球菌疫苗目前已被全球和亞太許多國家和地區納入免疫規劃中，其中包括澳大利亞、日本和中國香港、臺灣地區等。
澳大利亞兒童免疫計劃引入肺炎球菌疫苗後，與2008-2011年相比，2014年2歲以下兒童IPD（侵襲性肺炎球菌性疾病）下降了70% 。而在法國，與2008年-2009年相比，肺炎球菌疫苗所覆蓋的IPD在2012年下降了84%。
在美國自從開始肺炎球菌疫苗（7價及13價）的接種後，在兩歲以下的兒童中侵入性肺炎球菌感染率下降了60%-90%。據美國2006年及2007年統計，十三價肺炎疫苗上市後使感染率進一步下降。
疫苗除了可保護接種人群，同時還可減少抗生素使用，減少細菌耐藥的發生和擴散。西班牙曾是抗生素消費和肺炎鏈球菌對抗生素耐藥率很高的國家，1999年肺炎鏈球菌對青黴素不敏感率為33.9%，但其從2004年引進7價PCV後，2008年肺炎鏈球菌分離株對青黴素的不敏感率下降到22.3%
採寫：南都記者 吳斌 發自北京