鬆開腫瘤免疫環境的另一個剎車信號——抗TIGIT單克隆抗體

在人體的免疫系統抵抗腫瘤的過程中，T細胞對腫瘤細胞起主要的殺傷作用，體內的T細胞猶如一輛巡邏警車，有天然的「剎車」和「油門」系統，遇到腫瘤細胞時會踩油門 ，T細胞則被激活而殺死腫瘤細胞；而遇到正常細胞時，免疫系統將會踩剎車，T細胞的功能則被抑制而不會殺滅正常的細胞。免疫系統的「油門」被稱為共刺激分子，起增強免疫力的作用；「剎車」則為共抑制分子，能夠抑制機體的免疫功能，PD-1則是一種免疫抑制分子，抗PD-1治療常被比喻為「松剎車」。

抗腫瘤免疫治療不僅有「松剎車」的療法，還有例如CAR-T細胞的「踩油門」方式，目的都是幫助T細胞更好的識別腫瘤抗原，促進T細胞對腫瘤細胞的殺滅。在不斷的研究和探索中，免疫系統中的「油門」或「剎車」信號已越來越多地被人們發現和應用於抗腫瘤領域，鬆開一種新的「剎車」信號——抗TIGIT治療為抗腫瘤免疫療法提供了新的選擇。

圖1. T細胞共刺激和共抑制作用分子機制

註：圖片來源於Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013 Apr;13(4):227-42.

與PD-1類似，TIGIT是T細胞表面的一種共抑制分子，主要表達於調節性T細胞（Treg細胞）、活化的T細胞及自然殺傷細胞（NK細胞）表面，能夠抑制這些免疫細胞發揮作用。TIGIT發揮免疫剎車作用依賴於其與配體的結合。TIGIT有三個配體，分別為CD155、CD112和CD113，其中CD155為TIGIT的結合能力最強。

TIGIT與CD155結合後可影響相鄰的樹突狀細胞之間免疫信號的傳導，並且使腫瘤抗原表達減少和導致IL-10等抗炎細胞因子的分泌增加，影響機體抗腫瘤作用的發揮。TIGIT通過更高的親和力競爭性與CD155結合，阻斷了CD155與共刺激分子CD226的結合，使免疫細胞對腫瘤的作用處於抑制狀態。

圖2. TIGIT與配體結合作用機制

註：圖片來源於Dougall WC, Kurtulus S, Smyth MJ, Anderson AC. TIGIT and CD96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):112-120.

TIGIT可在抗腫瘤免疫過程中的多個環節抑制免疫細胞的功能，例如：TIGIT可以抑制NK細胞的效應功能，阻礙腫瘤細胞死亡和腫瘤細胞抗原的釋放；T細胞上的TIGIT可以抑制樹突狀細胞的共刺激能力，導致腫瘤抗原表達減少，並增加IL-10等抗炎細胞因子的分泌，阻礙抗腫瘤免疫應答；TIGIT還可以直接抑制CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，防止腫瘤細胞的清除。

圖3. TIGIT可在多個環節抑制免疫細胞的功能

註：圖片來源於Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.

目前國內外尚無TIGIT抗體上市，但已有十幾種TIGIT單抗進入臨床研究階段，如羅氏的Tiragolumab、默沙東的Vibostolimab及Arcus Biosciences公司的Domvanalimab等。羅氏公司的TIGIT單抗已進入臨床III期研究，開展了針對非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌和肝癌等多個適應症的全球多中心試驗。國內的製藥公司如信達生物正在開展I期臨床研究，百濟神州在澳洲開展了I期臨床研究，即將移步國內開展。齊魯TIGIT單抗QL1804注射液已完成臨床前研究，即將進入臨床研究階段。期待能讓更多腫瘤患者獲益。