粒度分布測定方法開發策略——溼法

2021-01-17 廣州微平科技服務有限公司

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前言


1. 溼法是粒度分布測定中最普遍使用的方法，可以獲得良好的重現性。


2. 溼法可以測量的粒度範圍很寬，從亞微米的物料到沙子或沉積物,均可測量。


3. 由於顆粒沉降現象可很容易被克服，因此在有大顆粒或多種分散分布的情況下，分散劑的粘度可以確保測量無偏差。


4. 顆粒在分散劑中潤溼時，能量比在幹法分散體系中高得多，因此相比幹法測量，溼法分散穩定性可以被優化。


5. 溼法測量中，顆粒的脆碎度不是那麼重要，因為與幹法相比，該分散方法的侵蝕性較差。



取樣代表性


1. 從大宗物料中取樣是粒度分析中的重要因素，對於大顆粒(>70微米)尤其重要。


2. 雷射衍射是一種基於體積的測量技術，對樣品中大量物質的微小變化很敏感。


3. 可以參考相關指導原則(馬爾文應用指南MPK456)進行取樣。


4. 如果取樣控制較好，那麼很容易得到重現性良好的分析方法。


5. 如果取樣控制不好，則測量偏差可高達20%。


分散劑的選擇



1. 通常水是首選的溶劑，因為水透明而且經濟。對於大顆粒，可以使用自來水，但是自來水中的鹽可能會導致聚集，因此，如果可能的話，可以選用去離子水。


2. 許多物質，尤其是原料藥，是水溶性的，在這種情況下，需要考慮使用極性較小的分散劑。對於非極性分散劑的成本也應考慮在內。

 

表1 為用於雷射衍射測量的分散劑及其極性大小


表面活性劑


1. 溼法分析需要使用分散劑潤溼被測物質，有時必須使用表面活性劑。


2. 表面活性劑通過降低分散劑的表面張力而起作用。這減少了分散劑和顆粒表面之間的接觸角，有助於分散。


3. 表面活性劑的選擇取決於顆粒表面化學性質和分散劑的性質。非離子表面活性劑(吐溫20/80和司盤20/80)通常在藥品和食品領域使用。


4. 陰離子表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)或陽離子表面活性劑(例如CTAB)不僅可以用來改善潤溼性，而且還可以通過吸附到顆粒表面來穩定顆粒，從而提供附聚的屏障。


5. 不同表面活性劑的選擇可以參見IS014887。


穩定劑


1. 一旦顆粒被分散後，就要考慮如何防止再聚集。


2. 控制水溶液的電導率可以提高穩定性，此時，可以採用去離子水而不是自來水，也可以使用電荷穩定劑如六偏磷酸鈉(Calgon)，檸檬酸銨或焦磷酸鈉。


3. 但是，正如表面活性劑一樣，加入過多的穩定劑會導致分散問題。一般，濃度不應高於lw/v%，否則溶液的電導率將會太高，導致發生凝聚。


優化分散劑


1. 選擇正確的分散條件，而無需進行粒度測量，可以將樣品分散在-系列含有不同分散劑的小瓶中。


2. 如果顆粒漂浮在上層，則表明潤溼性較差，可以通過添加表面活性劑或者使用具有較低表面張力的分散劑來改善該情況。

3. 如果顆粒被分散劑潤溼，那麼使用者應該超聲處理樣品，然後觀察沉降行為。


圖1 使用六偏磷酸鈉來穩定氧化鈰懸浮液


測量參數設置


泵和攪拌器的設置

.


泵/攪拌器速率的優化可以簡單地通過確定測量值的粒徑變化隨泵速度增加情況來獲得。


在低速時，粒度結果過低，因為泵速不夠快不足以使樣品中大大顆粒懸浮起來。


在較高的泵送速率(1500-3000rpm)下，測量的粒度達到平穩值,其中粒度保持恆定。泵速應該保持在這個速度範圍內。


注意不要使用默認的最快速度，這可能會導致分散劑產生氣泡，也可能導致被測顆粒被打碎，特別是對於乳狀樣品。



樣品濃度


對於粒度較小的樣品(<10微米)，應採用不大於10%的遮光度；對於顆粒較大的樣品可以採用高達20%的遮光度。


可以通過測量在穩定性分散劑中顆粒大小隨所得遮光度結果的函數，推斷出其他散射結果所代表的樣品濃度。


在遮光度較小時，所得到的顆粒結果是恆定的，且較正確的。在更高的遮光度條件下，測量得到的結果將偏小。


超聲處理


被測顆粒被分散劑完全潤溼，十分重要。IS013320-1提供了分散劑優化的指導原則。


必須了解分散劑的能量是如何影響顆粒粒度的。


對於溼法測量也包含了分散劑是怎樣受到超聲影響的。


下面就固體顆粒測量和乳劑顆粒測量來舉例說明超聲處理的應用。


固體顆粒的測量


固體顆粒的溼法測量方法開發如下:


1. 應該在顆粒潤溼後馬上進行粒度測量。


2. 應該使用超聲波進行樣品分散，這可以了解樣品的分散情。


3. 測量時，超聲波探頭應該關閉，這樣可以確保分散是穩定的。

 

圖3 粒子在分散過程中如何變化的理論圖


樣品剛剛潤溼後，粒度可能會下降得比較緩慢，這是由於在泵和攪拌器的作用下，鬆散結合的團塊開始分散。如果此時，遮光度迅速降低，則表明被測物質可能溶解於分散劑中了。如果出現這種情況，應該更換分散劑。


接下來，應使用超聲並實時記錄粒度。通常在此階段，被測物質快速分散，因為緊密結合的團塊現在正在分散。


隨著超聲處理時間的增加，顆粒大小達到平臺期，這表明被測物質完全分散。如果粒度仍然持續減小，這表明可能在超聲處理期間顆粒破裂。


超聲也可能導致聚集發生,這表明分散是不穩定的，需要分析員調整分散條件。


最後，一旦達到完全分散，應關閉超聲波探頭，監測粒徑。如果顆粒大小在這種情況下保持穩定，則表明分散條件較好。如果顆粒大小增加，則需要調整分散條件，例如通過選擇較高的穩定劑濃度或使用去離子水而不是自來水。請注意，也可以在連續超聲處理下進行測量，以防止再凝聚。


乳劑的粒度測量


如果分散條件未被優化，用於雷射衍射測量乳液的稀釋可導致顆粒聚結。如果可能，表面活性劑和穩定劑的選擇應該儘量模仿實際產品。如果乳劑的組分末知，那麼需要使用非離子型表面活性劑在去離子水中測量。分散劑的穩定性需要通過長時間多次測量來驗證。不能使用超聲波,因為這會促進進一步乳化。泵速也不能過高，這會導致破乳。


方法開發案例---二氧化矽



起初，粒度是在有分散器和攪拌器的作用下的分散期間測得的。我們可以看到，粗顆粒越來越少，因為鬆散的團塊這時被分散了。


緊著著，分散器中的超聲波探頭被開啟，分散的速度加快。這種情況，一直持續到粒度比較均勻為止。粒度穩定表明是在沒有顆粒破碎的情況下完全實現的，因為如果有破損，粒度會持續下降。此時，關閉超.聲波，以評估分散是否穩定。在這種情況下，如果粒度穩定，證明分散體系確實穩定了。


方法開發案例---藥物粉末



因為該粉末是水溶性的，所以粉末被分散在異丙醇中。樣品在超聲波處理下，粒度不斷減小直到在120秒-240秒達到平臺期。此時，應該選擇180秒作為超聲波處理時間。表2顯示了180秒超聲波處理時，批與批之間的變化，該表證明了該方法重現性良好。


方法開發案例---乳劑



圖5 顯示了設定正確的分散參數在乳劑粒度測量的重要性。分散介質分別用低濃度的非離子表面活性劑緩衝液。


然而，一組測量是在含有高濃度電解質的自來水中進行的，而另一組測量是在去離子水中進行的。可以看出，自來水中的高電解質濃度導致乳液絮凝，導致粒度的測量值比預期大得多。


請注意，在這種情況下，進行單次測量不會理解整個分散過程。兩種分散方法在測量過程開始時產生相似的粒度。


只有通過重複測量才能揭示使用自來水作為分散劑時分散體的不穩定性。這樣就可以理解並分離出可變性的可能來源。


總結


溼法測量方法開發需要用戶探索並且了解怎樣取樣，怎樣選擇合適的分散劑以及在使用超聲波對樣品的影響。在控制好_上述每個因素後，就可以得到重現性良好的穩定的方法。同時，這也增加了粒度測量對物料屬性變化的靈敏度。


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