《科學》子刊：壓力大睡不著免疫差，原來機制一樣的！科學家找到壓力誘發失眠和免疫變化的神經通路 | 科學大發現

2020-10-20 奇點網

Deadline或者大考來臨前，睡意全無輾轉反側，相信是不少人有過的經歷。奇點糕一直都記得學醫那會兒，宿舍對面的KFC在期末前徹夜亮燈，睡覺？失眠？別想了，起來背書吧同學。

不過等到熬過壓力，不少人就會覺得各種不適，學生時代睡一覺吃頓好的，可能很快就滿血復活。但年紀稍微一大，說不定是輕則頭疼腦熱，重則大病一場，這樣的例子可不少見。壓力、失眠和健康，似乎被一條線串了起來。

近期一項最新研究，就找到了人體內的這條暗線：史丹福大學的研究團隊發現，下丘腦神經元分泌的「壓力激素」皮質醇，在導致失眠的同時，會影響外周血中免疫細胞數量和活性，導致外周免疫被抑制[1]。研究發表在Science Advances上。

神經元的圖總是這麼奇幻美

（頭圖來源：冷泉港實驗室Jeremy Boringer）

壓力和失眠的相關研究，可以說是不計其數了，皮質醇這個「壓力激素」的作用也很明確。而奇點糕們曾經介紹過，壓力大會影響抗腫瘤免疫應答從而促癌，說明壓力對免疫系統的影響同樣不容小覷。

但史丹福大學的科學家們卻好奇一個問題：既然壓力、失眠和免疫狀態的改變往往同時出現，會不會共享的是一條調節通路呢？如果是這樣的話，就可以一箭雙鵰，讓針對性治療同時解決兩種問題了。

大膽假設之後，就是小心求證，研究團隊在小鼠模型上開始尋找分泌壓力激素，影響失眠的具體神經元和通路。而研究團隊採用的給小鼠施加壓力的方式……如下圖所述，有點兒狠啊[2]。

沒錯，就是把小鼠關在裡面了……

（圖片來源：Frontiers in Behavioral Neuroscience）

被關在管子中15分鐘後，小鼠的下丘腦室旁核（PVN）和外側下丘腦（LN）內，快反應基因cFos的表達就明顯升高，提示小鼠已經感受到了壓力，而且PVN區域絕大多數響應的神經元，還同時表達了促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。

神經元釋放的CRH，就會促使腎上腺釋放皮質醇這個壓力激素。而在LN腦區表達cFos基因的神經元，則以與睡眠-覺醒相關的食慾素能神經元為主，而且多數與PVN區域釋放CRH的神經元直接相連，意味著壓力可以直接調節睡眠-覺醒。

進一步實驗顯示，在沒有壓力的正常狀態下，壓力調節睡眠-覺醒通路並沒有明顯作用，但不同種類的壓力和外界刺激，例如高脂飲食、惡臭異味、雌性小鼠等等，都會對釋放CRH神經元的活躍度產生明顯影響，從而影響小鼠的睡眠狀態。

各種不同的壓力和刺激，仔細看還挺有趣的

用研究者們的話說，這條通路實在是一個「非常敏感的開關」，稍一受到壓力和刺激，就會顯著影響小鼠的睡眠-覺醒狀況，讓小鼠清醒到失眠。但如果採用光遺傳學手段，影響神經元的作用，就能讓小鼠在壓力之下仍然安穩睡個好覺。

而壓力影響的顯然不只有失眠，研究團隊對小鼠外周血免疫細胞進行的分析顯示，NK細胞、樹突細胞、單核細胞、B細胞、CD4+T細胞等一系列免疫細胞的數量，也都會受到壓力的影響，變化的模式類似免疫抑制狀態。

不同免疫細胞的數量和通路變化

在數量改變的同時，壓力激活下丘腦釋放CRH的神經元，還會直接影響這些免疫細胞的NF-kB、MAPK、JAK等多個關鍵信號通路，起到類似糖皮質激素的免疫抑制作用。

論文作者之一，史丹福大學的Jeremy Borniger表示，如果能藉助CRH神經元這條通路，在改善失眠的同時調節免疫應答，或許可以對許多自身免疫疾病起到治療效果，而且「自然通路總比藥物要好」。

不少自身免疫病的患者，本就因為疾病的折磨而焦慮難眠吧？如果能夠一箭雙鵰，那前景著實不賴。當然失眠也是大事兒，讓大家安然入眠也很重要，畢竟有短睡基因的天選之子，翻遍全世界也沒幾個哇。

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參考資料：

1.Li S-B, Borniger J C, Yamaguchi H, et al. Hypothalamic circuitry underlying stress-induced insomnia and peripheral immunosuppression [J]. Science Advances, 2020, 6(37): eabc2590.

2.Zimprich A, Garrett L, Deussing J M, et al. A robust and reliable non-invasive test for stress responsivity in mice[J]. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2014, 8: 125.

頭圖來源：Pixabay

本文作者 | 譚碩

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