這名36歲的科學家,掀起了納米醫學的新浪潮

2020-11-27 生物谷


20多年前，當只有15歲的張良方考入清華大學時，納米醫學在很大程度上只停留於概念。而如今，張良方已是加州大學聖地牙哥分校（University of California, San Diego）納米工程系的一名傑出教授，並與他的科研團隊一道在體內靶向給藥領域做出了諸多突破。2013年，他曾入選《麻省理工科技評論》「35名35歲以下的創新者」（35 Innovators Under 35）榜單；今年，他也成為了美國《大眾科學》雜誌評選的「THE BRILLIANT 10 OF 2016」中，唯一一名華人學者。


取得這一系列榮譽時，張良方教授只有36歲。



靶向給藥的難題

從體積上看，腫瘤只佔人體的一小部分。如果能把在整個人體中流通的抗癌藥定向投放到腫瘤上，那藥物的局部濃度就會上升，治療效果也有望大大提高。然而將藥物遞送往體內的特定組織一直是個困擾醫生和科學家的難題。藥物沒有長眼睛，要怎麼知道哪裡才是最需要它們起作用的地方呢？



▲納米粒子是近期新興的給藥方式（圖片來源：ONE HealthCare）


近年來，納米醫學的興起給了科學家們新的武器——納米粒子能夠作為藥物的載體，以前所未有的精度遞送藥物。然而，平時替我們抵禦外敵的免疫系統，此時卻起到了阻撓的作用。它們會將這些外來的納米顆粒視為異物，並對它們展開攻擊。於是，這些裝有藥物的納米顆粒往往在抵達目的地前，就被消滅了大半。


「納米粒子進入體內後，免疫細胞會把它們當成危險的東西，並非常努力地把它們全部清除掉。但一旦被清除掉，藥物就完全達不到效果了」，張良方教授在接受《環球科學》的專訪中說道。


於是，一些科學家們想到，也許我們可以給這些教會這些納米粒子「躲藏」的方法，讓它們逃脫免疫系統的監視。具體說來，科學家們計劃在納米粒子外裹上一層高分子材料。在進入人體後，這些高分子材料就形成了一層「防水層」，避免免疫系統對納米粒子直接展開攻擊。在實踐中，這樣的方法也的確取到了良好的效果。



▲高分子材料能延長納米粒子在血液中流通的時間（圖片來源：華爾街日報）


然而躲得了一時，躲不了一世。這個看似有效的手段有著一個隱患——隨著長時間的使用，人體逐漸會產生針對這些納米粒子的抗體，導致藥效變差。換句話說，人體的免疫系統最終還會把這些納米粒子抓個正著，一味「躲避」不是解決之道。


從「躲避」到「偽裝」

既然問題的關鍵在於人體在長期接觸納米粒子後容易產生抗體，那麼有什麼方法，可以避免這一情況的發生嗎？許多研究人員想到了向人體取經——雖然免疫系統對於異物毫不留情，但對於自身的細胞倒是網開一面，這是因為細胞表面有著特殊的分子「標記」，告訴免疫系統，它們是自己人。


如果把這些標記轉移到納米粒子身上，免疫系統也許就會把它們認作是自身的細胞。


順著這個思路，這些科學家們開始研究合成與組裝這些分子標記的方法。然而，人體細胞表面影響免疫系統識別的分子極為複雜，還涉及到不同分子間的交叉作用。僅僅依靠目前的合成技術，很難完整地模擬這套標記。一項有望一勞永逸解決免疫系統幹擾的思路，眼看就走到了死胡同。



▲在整個領域陷入僵局時，張良方教授的團隊帶來的突破（圖片來源：San Diego Union Tribune）


在納米粒子給藥技術陷入僵局之時，張良方教授的團隊做了一個大膽的嘗試——既然挨個合成這些分子標記有著很大的難度，為啥不直接把細胞的外衣套在納米粒子外頭呢？在這個設想下，他們從人體的紅細胞上分離出了細胞膜，並用它們把納米粒子包裹了起來。如果一切順利，免疫系統有望被這些納米粒子的外衣「糊弄」過去。


實驗的結果令人振奮！由於有著與紅細胞相似的外觀，這些納米粒子成功地躲過了免疫系統的監視。在動物試驗中，它們的體內逗留時間從常規的十多個小時，提高到了40個小時，半衰期得到了顯著延長。


「我們創造了一種完全不同的方法來解決這個問題——採用『偽裝』的方法：不是包裹上其他合成材料，偷偷摸摸『躲』過去，而是穿上的敵人的『軍裝』，拿起敵人的『裝備』和『通行證』，偽裝成和敵人一樣以混過檢查，這是我們工作的最大的貢獻。」 張良方教授在《環球科學》的專訪中說。

▲張良方教授的「偽裝」法讓他入選2013年《麻省理工科技評論》「35名35歲以下的創新者」榜單（圖片來源：《麻省理工科技評論》）


利用相同的思路，我們可以讓納米粒子扮演更多不同的角色：如果我們給它們裹上一層血小板的細胞膜，它們就會選擇性地前往發生損傷或出現感染的位點附近。在一項小鼠試驗中，張良方教授與團隊在納米粒子中裝上了抗生素，包裹上了血小板的細胞膜，並注射入感染有耐藥性金黃色葡萄球菌的小鼠體內。儘管試驗中所採用的抗生素只有常規劑量的1/6，這種創新療法卻取得了遠勝於常規療法的效果。「它顯示了靶向遞送藥物的強大與前景。」張良方教授說。


這些試驗結果不但意味著納米粒子作為藥物載體有望在未來得到更廣泛的應用，還開啟了一扇進入納米醫學新世界的大門——這些包裹有不同細胞膜的納米粒子可以充當納米海綿的作用，吸收病菌分泌的毒素，減少感染對人體的影響；另外，我們也可以給這些納米粒子套上細菌的細胞膜，在不使用活體細菌的前提下，有效激活人體的免疫系統。



▲張良方教授是今年「THE BRILLIANT 10 OF 2016」榜單中的唯一一名華人（圖片來源：《大眾科學》）


後記

在一篇《自然》雜誌的報導中，張良方教授透露他的團隊計劃合成大量包裹有細胞膜的納米粒子，並在大型動物中做進一步試驗。倘若一切順利，這些納米粒子也有望用於人體試驗。由於血小板會在血液中的癌細胞或病菌附近富集，張良方教授團隊研發的納米粒子有望帶來全新的抗癌或抗菌療法。許多納米技術領域的科學家們對此充滿期待。


參考資料：

[1] A nanoengineering scheme to make drugs more effective by fooling the immune system.

[2] THE MAN WHO SMUGGLES NANODRUGS PAST THE BODY'S DEFENSES

[3] 張良方教授實驗室官網

[4] 張良方學長的科研之路

[5]從躲避到偽裝，仿生納米醫學的革命 | 專訪「2016年度美國十大傑出青年科學家」榜單唯一華人教授張良方

[6] Nanoparticles disguised as blood-cell fragments slip past body's immune defence


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