我們都知道，睡眠對我們正常的人體非常非常重要。但是，就是有些人睡得少，但是精力還非常充沛。為什麼呢？
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2017年4月6日，一項發表在Cell上的研究表明，夜貓子可能也是身不由己，因為他們的基因發生突變了！我們知道，生物鐘控制著動物的睡眠覺醒周期等生理活動的節律，而生物節律的產生又依賴於一系列生物鐘基因。洛克菲勒大學的研究人員發現，生物鐘基因CRY1的突變減慢了體內生物鐘。攜帶這種「夜貓子」突變的人比大多數人有更長的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時間推遲。（Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. 2017 Cell ）
另外，比較有趣的是，「短睡基因」的報導。
天生短睡眠者一直是個謎。自然短睡眠，即天生短睡眠者，他們終生的夜間睡眠時間只持續4到6個小時，但卻已感到睡眠充足且精力充沛。2009年，美國加州大學舊金山分校（UCSF）的傅嫈惠團隊在Science雜誌上發文，發現了一種名為DEC2基因特定突變的人平均每晚睡眠時間只有6.25小時，而沒有這種突變的參與者平均每晚睡眠時間為8.06小時。該發現提供了第一個確鑿的證據，證明自然短暫睡眠至少在某些情況下是遺傳的。但是這種突變非常罕見，雖然它能解釋某些個體的短睡眠現象，但並不適用於所有的短睡眠者。The transcriptional repressor DEC2 regulates sleep length in mammals.Science. 2009 Aug 14;325(5942):866-70.
2019年8月，傅嫈惠團隊經過了十年研究，又發現了第二個「短睡眠」基因。該研究已發表在8月28日的《Neuron》上。研究人員發現了一個名為ADRB1的基因，在遺傳連鎖研究和全外顯子組測序研究中，他們發現了這種新穎且非常罕見的突變。研究人員在攜帶突變基因的小鼠中進行了大量實驗。他們發現這些小鼠平均睡眠時間比普通小鼠少55分鐘。（該基因的人類比平均時間少兩個小時。）A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors.Neuron. 2019 Sep 25;103(6):1044-1055.e7.
緊接著2019年10月，傅嫈惠團隊在Science Translational Medicine雜誌發文，在一個短睡眠家庭的兩個人中發現了NPSR1基因的突變。帶有NPSR1變異的人的睡眠時間往往比平均時間少2-4小時，而實驗小鼠的睡眠時間要少71分鐘。儘管睡眠較少，它們在記憶力測試中的表現也一樣好。Mutant neuropeptide S receptor reduces sleep duration with preserved memory consolidation.Sci Transl Med. 2019 Oct 16;11(514).
傅嫈惠教授在2018年當選美國科學院院士、美國國家醫學院院士。2018年的時候，傅嫈惠撰寫了一篇綜述，全面講解了跟人類睡眠相關的基因。The molecular genetics of human sleep.Eur J Neurosci. 2020 Jan;51(1):422-428. doi: 10.1111/ejn.14132. Epub 2018 Sep 20.
而在此之前，她也曾寫過多篇相關領域的綜述，感興趣的同學可以看一下：
1. The genetics of the human circadian clock. Adv Genet. 2011;74:231-47.
2. Solving the mystery of human sleep schedules one mutation at a time.Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013 Sep-Oct;48(5):465-75.
3. Diversity of human clock genotypes and consequences.Prog Mol Biol Transl Sci. 2013;119:51-81.
4. Sick and tired: how molecular regulators of human sleep schedules and duration impact immune function. Curr Opin Neurobiol. 2013 Oct;23(5):873-9.
5. Genetic basis of human circadian rhythm disorders. Exp Neurol. 2013 May;243:28-33.
6. Genetics of the human circadian clock and sleep homeostat.Neuropsychopharmacology. 2020 Jan;45(1):45-54.
以下內容為BioArt報導
2020年10月15日，加州大學舊金山分校的傅嫈惠 (Ying-Hui Fu)和Louis J Ptáček教授實驗室 (Ptacek-Fu lab)在Current Biology雜誌發表了文章Mutations in Metabotropic Glutamate Receptor 1 Contribute to Natural Short Sleep Trait，報導了代謝型穀氨酸受體1基因（GRM1）的突變導致了家族性自然短睡眠。
與以往的一個基因一個點突變的模式略有不同，在這篇報導中作者在兩個不相關的家系中發現了同一基因（GRM1）的兩個不同位點的突變。在編號K7331的家系中1號突變導致第458號的絲氨酸變為丙氨酸 （S458A），而在K50230家系中，2號突變導致第889號位置的精氨酸變為色氨酸（bR889W）。該基因的轉錄剪接會導致三到四種不同的同源異構體（isoform）,其中1號突變存在於所有的異構體中，而2號突變則為異構體b所特有。同一基因的突變在同一表型的不相關的家系被發現，這種模式本身就是一種非常有力的遺傳學證據。GRM1編碼代謝型穀氨酸受體，而該受體一般以二聚體的形式存在於細胞膜上。
在後續的體外實驗中，雖然1號突變和2號突變均在一定程度上導致受體功能的缺陷（loss-of-function），它們在機制上依舊存在差異。在螢光素酶報告實驗中，1號突變導致的缺陷在比較與野生型差異時便可以觀察到，而2號突變導致的缺陷只有在與野生型混合表達（1：1）才可顯現，從而顯示出一種顯性失活（dominant negative）的現象。
在進一步的實驗設計中，通過把螢光素酶偶聯於野生型受體，同時表達非螢光素酶偶聯的突變型或者野生型受體，通過該實驗作者進一步證明2號突變可以影響同一二聚體內另一個單體的受體功能，這一發現也為後續研究代謝型穀氨酸受體的二聚體構象的細微調節提供了思路。由於受體在體內是以二聚體形式存在，因此可以大概推測在體內純野生型，雜合型和純突變型的二聚體受體比例為1：2：1。無論突變是單純的缺陷或者顯性失活，最終的結果就是整體水平受體功能的下降。
穀氨酸為興奮性神經遞質，然而在許多條件下代謝型穀氨酸受體激活的結果卻是下調離子型穀氨酸受體，因而在很大程度對於穀氨酸所介導的興奮性突觸傳遞是負向調節作用。因此，如果GRM1的突變確實導致受體功能的缺陷，在表達該基因的神經元中，穀氨酸所介導的突觸傳遞應該是上調的。在相關電生理實驗中，作者確實在兩種分別突變小鼠的腦切片中觀測到上調的現象，更加佐證了突變導致了受體功能的下降。這種突變導致細胞興奮性增加的情況，在ADRB1, NPSR1 的突變體中均有發現，提示短睡基因突變通過上調神經元興奮性來延長清醒時間的可能性。通過CRSPR技術，作者把突變分別引入小鼠模型，得到跟人類DNA改變一樣的小鼠。在對小鼠的睡眠狀況記錄分析後，作者發現突變型的小鼠24小時的睡眠時間比正常小鼠短半小時左右，因此，GRM1 基因的單點突變足以引起睡眠長短的變化。然而，在結果討論中，作者比較了之前發現的短睡基因ADRB1, NPSR1的小鼠模型，這兩種小鼠的睡眠時間的縮短均在一小時以上。因此，與它們相比，GRM1的表型略顯微弱，基於此作者不能完全排除其他的遺傳因素與GRM1 的突變一起共同改變睡眠長短的可能性。
Ptacek-Fu實驗室長期致力於人類神經相關疾病（特徵）的遺傳學因子的篩選和發現。在生物鐘領域，早在2001年實驗室就首先報導了PER2基因的突變導致人類短於24小時生物節律的現象（臨床表現為早睡早起），這也是首次證實了生物鐘基因在人類的保守性和重要作用。隨著生物鐘領域的進展，更多的時鐘基因的突變在人群中被發現。2005年前後，一個偶然的機會研究者意識到早先收集的幾例早睡早起的家族並非真正的早睡早起，而是短睡眠。這直接導致了第一個短睡眠家族和短睡基因（DEC2）的發現。近些年通過對幾十個短睡家族的追蹤和長期回訪，研究人員發現這些成員展現出更多的異（優）於常人的生理特徵。他們不僅僅是睡眠時間短，同時他們的認知，精神狀態，壽命等幾乎不受影響，而且他們往往表現出對於痛覺更高的閾值，對生活的態度更加樂觀和充滿激情等。當然與這些特徵相比，睡眠時間長短相對容易定量，也相對容易通過動物模型的手段展示。因此對睡眠以外的特徵研究才剛剛開始，值得一提的是，在之前發現的NPSR1 的小鼠模型中，研究者已經報導該小鼠模型的記憶力對睡眠剝奪更不敏感。
最後，為什麼這些「優秀」的突變以極低的機率存在於人群之中？它們為什麼沒有因為自然選擇而富集？
一種可能的解釋是，在人類進入工業化時代之前，農耕文明提倡「日出而作，日落而歇」，因此在這種情況下短睡眠並不具有太多的優勢。相反，更長的清醒時間反而預示著更多的能量和食物消耗。這對野生動物亦是如此。然而，隨著照明條件的改善和生活的豐富，短睡眠卻擁有明顯的優勢，也與當今社會的「996」生活狀態相吻合。如果以上帝視角，隨著社會的發展，物質生活的豐富，壽命的延長，自然選擇的速度跟不上人類生活模式的改變。如此,保持能量的基因成為肥胖基因；生長發育的基因成為原癌基因…然而卻有那麼一部分原本不具有優勢的短睡基因，反而表現出明顯的適應性。
也許，這就是人類基因庫多樣性的意義。
照片為傅嫈惠院士和Louis J Ptáček院士
參與該項研究的中國學者包括時廣森（第一作者），尹陳（第二作者），範增華（第三作者）和邢麗娟（第四作者）。
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