國內微流控技術應用最新進展:IVD產業最早迎來收穫期,融資億元

微流控技術的誕生，是研發人員對自動化以及效率的最大化追求。

上世紀50年代末，美國諾貝爾物理學獎得主Richard Feynman教授預見未來的製造技術將沿著從大到小的途徑發展，他在1959年使用半導體材料將實驗用的機械系統微型化，從而造就了世界上首個微型電子機械系統（Micro-electro-mechanical Systems，MEMS），這成為了未來微流控技術問世的基石。

從微流控的定義上來講，真正微流控技術的問世是在1990年。瑞士Ciba-Geigy公司的Manz與Widmer應用MEMS技術在一塊微型晶片上實現了此前一直需要在毛細管內才能完成的電泳分離，首次提出了微全分析系統（Micro-Total Analytical System，ì-TAS）即我們現在熟知的微流控晶片。

Manz與Widmer最初進行微流控嘗試時，是為了提高分析能力，但實際微流控晶片概念被提出後，研究人員很快意識到器件尺寸的減小會帶來很多的好處。

微流控的「微」是指實驗儀器設備的微型化（尺寸為數十到數百微米）；「流」是指實驗對象屬於流體（體積為納升到阿升）；「控」代表著在微型化設備上對流體的控制、操作和處理。它屬於一種底層技術，交織著化學、流體物理、微電子、新材料等多門學科知識，從理論上說任何流體參與的實驗，都應有微流控技術的一席之地。

而微流控晶片則是微流控技術的下遊應用單元，通過MEMS技術在固體晶片表面構建微型生物化學分析系統，從而實現對無機離子、有機物質、蛋白質、核酸以及其他特定目標對象的快速、準確的處理和檢測。它將需要在實驗室進行的樣品處理、生化反應和結果檢測等關鍵步驟都匯聚到了一張小小的晶片上進行，故又被業界譽為「晶片實驗室」。

從1990年Manz與Widmer開發了晶片上進行的毛細管電泳後，科學界和產業界都紛紛介入到這一新興領域進行以毛細管電泳為主要應用對象的各種微流控晶片研發。兩年後，安捷倫、島津、日立等醫療器械公司都完成相應的微流控產品/系統的研發，並將其投入市場。

1994年，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員Mike Ramsey在Manz與Widmer的原有研究基礎上，改進了晶片毛細管電泳進樣方法，提高了其性能。同年，世界首屆國際微全分析系統學術會議在荷蘭Enschede舉行，微流控晶片全面進入大眾視野。次年，全球首家專門從事微流控晶片技術的公司Caliper Life Sciences在美國麻薩諸塞州成立。

微流控技術發展史（動脈網繪製）

從1995年首家微流控技術公司誕生開始，微流控晶片正式開啟了商業化、產業化之路，晶片的快速模板複製法PDMS、晶片的軟光刻微閥/微泵被相繼提出，首臺微流控晶片商品化儀器在1999年被安捷倫公司和Galiper公司聯合推出，被應用於生物分析和臨床分析領域。

在國外已經發展了十年的微流控技術，直到了二十一世紀初才正式進入中國，伴隨著體外診斷（IVD）產業在中國的逐步興起，微流控在近幾年才逐步被人熟知。

研製技術百花齊放

打響微流控賽道第一槍的是《Lab on a Chip（晶片實驗室）》。該刊創建於2001年，專門用於收錄微流控技術研究類文章。一年後，中國迎來了首次以微流控為主題的學術會議，即北京舉辦的首屆全國微全分析系統會議，實現微流控晶片大規模集成。

中國對微流控的研究起步於此，從2002年開始，國內逐漸興起了微流控相關專利產品申請的浪潮，截止到2012年，年申請量已經達到100個，2016年達到最高峰，年相關專利產品申請總數突破600件；隨後年專利申請數有些降低，但每年依然保持在400件以上。同時，中國科學家在微流控技術領域發表的論文數已居世界第二，微流控相關專利產品申請數量也僅次於美國。

21世紀以來國內外微流控相關論文/轉林每年發表/申請數量統計示意圖（動脈網繪製）

伴隨著對微流控技術逐年深入的研究，人們在微流控材質選擇、工藝技術等相關領域上也有了更深入的探索。

從微流控的製作材料上講，半導體材料矽材料是製備微流控晶片的首選材料，但由於微流控晶片應用場景的不斷拓展，矽材質不能耐受高壓，且不能兼容光學檢測技術，故被拋棄。

隨之迎來的是玻璃材質的微流控晶片。玻璃材質能夠達到良好的電滲性質和光學性質，理論上是完美的微流控晶片製作材料，但是玻璃材質不易於光刻和蝕刻，製作工藝複雜費時，且成本昂貴，導致其不能大規模推廣。

對比之下，高分子材料體現出了優勢，高分子聚合物加工簡單、原材料便宜，且具有良好的絕緣性、耐高壓性、熱穩定性、生物兼容性、氣體通透性、彈性模量低等特點，能廣泛應用於毛細管電泳微晶片、生化反應晶片、多種光學檢測系統中。以聚二甲基矽氧烷（PDMS）為代表的有機高分子聚合物成為了目前微流控晶片製作的熱門材料。

另外，在製作工藝方面，目前廣泛應用於微流控晶片製作的工藝有光刻技術、蝕刻技術、模塑法、熱壓法、LIGA技術、雷射燒蝕技術和軟光刻法等，具體操作就不展開陳述。

微流體操縱技術是製作的最後一步，選擇不同的力對流體進行控制意味著微流控晶片最終呈現的千差萬別。目前最常見的是盤式微流控晶片，1998年由L.James Lee教授提出（離心微流控CD-ELISA技術）。

四種形態的微流控晶片（動脈網繪製）

除了盤式微流控晶片之外，其他主流的微流控晶片還包括數位化微流控晶片、管道連續流晶片、滴液系統晶片。因其應用場景的不同，控制流體的「力」不同，最終導致了形態上的差異。

數位化微流控晶片像紙片一樣體積輕薄，常以電磁場等外力作為流體驅動力；管道連續流晶片在CTC細胞領域應用多，能對血液中特定細胞進行選擇性技術識別和捕獲、高通量篩選，通常以毛細管力驅動；滴液系統晶片以離散化微液滴操控，適用於數字PCR和二代測序等單細胞分析中。此外還有一種紙基微流控晶片，採用紙張作為基底替代矽、玻璃、高聚物等材料，驅動力主要依靠紙內部纖維的毛細作用力。

聚焦體外診斷領域

十餘年的發展，微流控技術早已從最初的毛細管電泳應用，開始探尋它更多的應用途徑。微流控晶片因其具有強大的集成性，能夠同時大量並行處理各種樣本，具備分析快、耗能少、汙染低等特性，出現在了生物醫學研究、藥物合成篩選、環境監測與保護、衛生檢疫、司法鑑定、生物試劑的檢測等多種應用場景。

在這眾多的應用場景中，微流控與體外診斷有著更深的關聯。早在2002年，從首屆微流控學術會議開始，我國就為研究微流控技術的相關公司每年提供數千萬人民幣的資金支持，促進國內微流控技術的發展。2016年7月28日，國務院印發了《「十三五」國家科技創新規劃》，明確提出「體外診斷產品要突破微流控晶片、單分子檢測等關鍵技術，開發全自動核酸檢測系統等重大產品，研發一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫療機構的高精度診斷產品。」

隨後，科技部印發了《「十三五」生物技術創新專項規劃》，明確將微流控晶片納入了新一代生物檢測技術當中，並稱其為顛覆性技術。

微流控與體外診斷的綁定從政策層面得到了認證，國內近90%研發微流控晶片的公司都是將其應用到體外診斷領域。

除了政策驅動之外，體外診斷領域成為微流控細分市場中佔比最大部分，還離不開近幾年體外診斷領域的迅猛發展。我國IVD行業在2017年至2019年三年的複合增長率達到18.7%，2018年IVD市場規模達到604億元，預計2019年的IVD市場規模將超過700億元。IVD領域帶動起底層技術的創新，成為微流控技術最先落地的產業。

目前，體外診斷領域根據細分市場佔比由大到小可以依次分為免疫診斷、生化診斷、分子診斷、POCT、血液診斷、微生物診斷以及其他。根據微流控晶片微型、高效、低成本等特性，在IVD細分賽道中賦能POCT行業的比重最大，POCT診斷設備對微流控晶片的需求也在不斷遞增，POCT將成為微流控產業發展的最大驅動力。

根據Yole分析師最新數據統計顯示，2019年全球微流控產品市場規模達到99.8億美元，微流控設備市場達到34.8億美元，2019至2024年期間的微流控產品市場複合年增長率高達11.7%，微流控產品市場複合年增長率為10.8%，預計2024年，微流控產品市場將達到173.8億美元，微流控設備市場將達到58.1億美元。

（數據來源Yole報告）

面對如此大的一個市場，資本定然也不會錯過。動脈網調研了目前國內有涉及微流控技術研發的近50家企業，統計了他們從2015年開始獲得了的融資筆數和輪次。（註：未披露的融資信息不納入統計當中，基於26家企業的有效信息的統計結果。由於融資金額大多公司未披露，故未統計融資金額近年來變化。）

從2016年開始，平均每年有10筆以上的融資投入了涉及微流控技術的相關企業，以A輪附近（包括pre-A和A+輪）居多。在2019年，是微流控技術迎來收穫的一年，有四家涉及微流控技術的體外診斷企業完成了約億元人民幣的融資，分別是融智生物、旌準醫療、新格元生物和嵐煜生物。

其中，融智生物的「微流控核酸定量分析平臺QuanPLEX」是一個基於螢光定量PCR技術的微流控基因檢測平臺，已經開發了三項檢測應用，分別是QuanPLEX食源性致病菌快速鑑定系統、QuanPLEX禽流感病毒檢測系統和QuanPLEX呼吸道病原體檢測系統；

旌準醫療主要關注IVD領域裡分子診斷，建有實時螢光定量PCR」、「第一代Sanger測序」、「第二代高通量NGS測序」、「毛細管電泳片段分析」螢光原位雜交和微流控晶片六大分子診斷技術平臺，並與中科院上海微系統與信息技術研究所籤訂了有關微流控晶片技術方面的合作協議；

新格元生物專注於開發新一代分子診斷工具——海量單細胞測序，並在今年年初推出了首款海量單細胞測序產品「新格元GEXSCOPE海量單細胞RNA測序產品」，產品包括自主開發的微流晶片，所有配套試劑以及生物信息分析軟體的整體解決方案；

嵐煜生物的亮點在於首創了主動式微流控技術平臺，該平臺能夠對臨床全血樣本可以在5min內給出精確檢測結果，目前已經建立了免疫快速診斷平臺、手持電化學凝血平臺、核酸全自動快速診斷平臺等研發平臺。

不僅如此，2019年在微流控技術領域還有一件大事——微點生物在新三板上市。微點生物是一家專業從事醫療領域體外即時檢測（POCT）設備及配套生物診斷檢測試劑卡的研發、製造與銷售的企業。該公司在微流控生物檢測試劑卡所涉及的多項技術領域擁有13 項發明專利，主要有mLabs及qLabs兩大技術平臺，mLabs用於檢測心臟標誌物和感染標誌物，qLabs則是檢測PT/INR、APTT、PT/APTT以及PT/APTT/FIB/TT四類項目，實時監測服藥患者凝血狀態。

國內微流控相關公司盤點

動脈網整理了國內目前涉及微流控技術的相關企業，並做以成立時間的升序做了盤點和簡單分類。（註：數據來自公開資料整理，數據有誤或未收錄的企業歡迎聯繫動脈網，共同探討。）

從統計數據中可以看到，目前國內處於微流控晶片上遊的企業普遍偏少，大多數企業屬於「自研自銷」的中下遊階段——根據自身的業務需求研發微流控晶片，然後進行應用落地。融智生物拓展合作總監李晨也表示，真正掌握微流控上遊核心技術的企業屈指可數，微流控晶片上遊來源幾乎也是那麼一兩家。

處於微流控產業上遊的企業主要是根據中遊企業的應用開發需求進行晶片的加工和生產，這類企業的市場潛力建立在中遊企業的市場規模上，再加上國內的大多數企業都自主研發其核心的微流控技術，不找上遊企業代工，一定程度上也導致了上遊市場的局限。不過隨著國內生物技術的進一步發展，微流控的應用場景也會不斷擴展，未來微流控晶片批量生產的需求提高後，先佔據上遊的微流控晶片研發企業就佔據了先發優勢。

除了聚焦的體外診斷領域，還有數家公司應用微流控技術進行單細胞水平的操作，例如匯先醫藥、美晶醫療和睿思生命都有應用微流控技術對外周循環腫瘤細胞（CTC）進行操作（捕獲）。

匯先醫藥設計了串並聯式萬通道多層結構的微流控晶片，在單晶片上引入上萬條微通道，能一次性把多種目標細胞或病原體抓取出來。此外，設計微流控的多通道可以讓分子檢測單元之間相互隔離，各個反應互不相干擾，因此可以根據需要對同一個樣本平行進行多個項目的檢測，具有高通量快檢的特點，能快速富集稀有細胞或快速檢測細菌、真菌、病毒、寄生蟲等病原體。

美晶醫療自主研發的新一代CellRichTM自動化循環腫瘤細胞捕獲設備已經在2018年2月獲得了CFDA的審批，成為國內唯一通過國家認證的基於免疫磁篩選微流控晶片專利技術的自動化雙模式循環腫瘤細胞篩選設備，可實現人體外周血中腫瘤細胞（CTC）的精準捕獲。

睿思生命基於微流控生物晶片核心技術，開發了Cellab ThomasI循環腫瘤細胞前處理工作站和Celligo ST10循環腫瘤細胞分離富集試劑盒。該產品集成度高，無需紅細胞裂解等前處理過程，便可一步完成CTC的高效、無損分離和富集，富集效率可達95%以上，白細胞去除率高達99.9%，紅細胞去除率接近100%。

CTC是在腫瘤的發展過程中，從腫瘤脫離基底膜的並通過組織基質進入血液的一類細胞，通過檢測血液中的CTC破裂得到的DNA（ctDNA），可以對患者腫瘤進行診斷與檢測（液體活檢）。

外周血中存在的CTC數量極少，一般1毫升血液中大約只有1到10個，只有完成了CTC的捕獲才能實現測序。微流控技術的參與，為CTC細胞捕獲帶來新的可能。CTC和白細胞變形特徵有著巨大差異，微流控晶片能夠讓比晶片穿孔通道更大的白細胞通過，而CTC不能通過，因為它們的變形特徵非常微小。

除了CTC捕獲公司之外，還有對CTC進行計數的公司柏慧康生物，該公司研發了一種微流控多色螢光細胞計數儀，能夠結合磁性細胞分選技術和免疫細胞化學染色技術，用於結腸癌外周血循環腫瘤細胞的檢測，通過微流控分析計數系統對腫瘤細胞進行分析、計數，實現細胞計數及形態的分析。

另有一家專門應用微流控計數進行細胞計數的公司卓微生物。應用微流控技術，卓微生物將細胞聚焦層控制在非常薄的幾微米或十幾微米，並配合庫爾特阻抗學檢測，能實現樣本的全部絕對計數。目前，卓微生物已經推出了FIL PLUS高精度流式圖像計數儀、CL流式庫爾特技術儀、FIL流式圖像技術儀、CC PLUS掌上庫爾特計數儀等。

最後還值得一提的是瞬知科技，他們應用微流控晶片技術開發實時連續血糖監測設備，形成完整的糖尿病管理閉環系統，通過大數據樣本對深度學習算法的訓練，實現產品人工智慧化和人工胰腺。

微流控的方向與難點

2003年，微流控被福布斯（Forbes）雜誌評為影響人類未來15件最重要的發明之一；2004年又被美國《Business2.0》列為改變未來的7大技術之一。殊榮加身，微流控也不負眾望，成功從實驗室走上了商業化道路，成為了目前體外診斷最前沿的檢測技術。隨著微型化、集成化、智能化的科研方向，微流控技術應用於體外診斷是大勢所趨，微流控晶片的出現將給生命科學領域帶來一場底層技術的革新。

萬乘基因的創始人施威揚回憶當初選擇應用微流控技術時，表示道：「萬乘基因想實現單細胞的高通量分析，所以我們就去調研了國際上主流的技術方法，而國際上主流的方法就是應用微流控技術。」

當前高通量單細胞測序技術主要的瓶頸是技術單一，只能應用於轉錄組等。而基於液滴微流控技術開發的多組學的單細胞測序技術，最終可以實現一次性同時測定單個細胞中的多種組學信息。值得一提的是，液滴系統的微流控晶片最常應用於單細胞分析上。

同時，微流控技術能夠將原本只能在實驗室才能完成的檢測實驗搬到一小塊晶片上，不僅節約了耗材成本和時間成本，更重要的是能夠集成多種檢測技術於一體，提高檢測效率。隨著微流控晶片製作技術的不斷成熟和各種新型材料的不斷開發，微流控晶片的功能將更為完備、集成化程度將更高。

不過，微巖生物的創始人張巖對此也直言道：「沒有免費的午餐，沒有『白給』的好處。」他表示，微流控技術帶來便捷的同時，也會付出相應的「代價」，這裡的代價指的就是微流控技術的痛點。

一、生產工藝複雜，良品率不高

微流控的「微」背後需要的是「精密的加工」，涉及到醫學、生物、化學和工程等多個學科知識技能，是種集成性的產品，從微流控晶片上集成樣品微量量取、順序混合反應、分離分析和檢測等功能，都需要進行合理化設計閥、液路、反應池等單元。複雜的生產工藝背後是對技術的高要求，高技術門檻的研發在沒有紮實的交叉學科知識和微流控專業技術的加持下，也有預示著產品良品率的降低。

二、成本控制與批量生產的難點

「如果不考慮生產成本，微流控晶片可以實現幾乎所有前處理所需的流程。」李晨表示，但一項技術要落地定然需要經歷產業化，產業化量產的背後是一個現實的問題：如何降低生產成本？「誰能讓微流控晶片實現廉價和批量化，他就更有資格獲得市場準入。」

由於微流控技術的技術門檻高，加工工藝複雜，再加上近年來實體經濟的低迷，不利於高技術產品的研發，降低微流控晶片的生產成本，也就成了各家企業的迫切需求。「從宏觀上講，我們可以通過選擇便宜的『力』和材料降低生產成本，晶片的設計也不宜太複雜。」張巖表示。「離心力」就是一種便宜的力，不需要複雜設備和晶片結構，離心力微流控晶片的典型代表就是盤式微流控晶片。

除了選擇合適的力和材料，對微流控批量生產時還需要考慮到製作工藝。「當你進行微流控晶片大批量生產時，才發現原本的光刻技術無法滿足大批量製作的要求。」匯先醫藥創始人顏菁介紹道，「目前業內已經開始使用微注塑的辦法批量生產微流控晶片，從而降低生產成本。」

體外診斷是微流控技術的第一個舞臺，但絕不是最後一個舞臺。除了醫療領域，目前微流控技術在農業領域的POCT上應用也比較廣泛，例如雷霆科技應用微流控晶片開發農殘速測的檢測儀器等等。對於微流控技術最先落地在IVD產業，除了該技術與IVD產業的需求的高度契合外，也離開IVD本身領域的發展。顏菁也印證了這一觀點：「微流控技術是可以應用到很多領域的，從科研上講該技術應用的領域非常廣泛，但現在體外診斷領域最先產業化，原因之一在於體外診斷領域產業的成熟。」

未來，隨著其他有流體參與的產業，例如3D列印、器官集成晶片與器官仿生、藥物活性/毒性研究等產業的發展，相信微流控晶片的舞臺會更加廣闊，值得我們拭目以待。