微流控技術的研究發展及應用前景

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微流控技術的研究發展及應用前景

胡薇 發表於 2018-10-22 15:26:32

微流控晶片技術是生物晶片的基石，它通過多學科交叉將化學、生物學、醫學等領域所涉及的樣品預處理、生化反應、分選及檢測等過程集成到幾平方釐米的晶片上，從而實現從樣品前處理到後續分析的微型化、自動化、集成化和便攜化的技術。早在2003年，微流控技術就被福布斯（Forbes）雜誌評為影響人類未來15件最重要的發明之一。這項技術使得實驗室研究產生了革命性的變化，並在生物化學、醫學等諸多領域得到了廣泛應用。我們來看看微流控技術目前的研究發展及應用前景。

微流控晶片細胞分離

通過不同的分選原理，微流控晶片可實現對不同細胞的分離。以CTC（循環腫瘤細胞）為例，CTC是一類由癌變部位釋放並進入血液中的癌細胞，在癌症的早期診斷、個體化及腫瘤轉移機制研究等方面的有著廣泛作用。微流控晶片對於CTC主要有兩大類分選方法：基於癌細胞與正常細胞或血細胞間生物學性質（包括細胞表面蛋白表達水平、細胞活性和侵潤能力等）差異，以及基於它們之間物理性質（包括尺寸、密度、細胞表面電荷量和變形性等）差異。

這裡主要講一下第一種。親和性分選（根據化學性質）是微流控晶片細胞分選中最經典的方法，通過在晶片內部的微結構上固定能與目標細胞結合的特定的抗體或配體，當樣品流經微通道時，固定在微通道中的抗體通過與細胞表面抗原特異性結合將CTC捕獲並保留在晶片內，其他細胞隨緩衝液流出晶片。常用的CTC捕獲抗體有人上皮細胞黏附分子（EpCAM）和白細胞共同抗原CD45。

研究人員通過增大了細胞與晶片中的抗體/襯底等結構的接觸面積、藉助磁場與磁性材料、組合使用含不同細胞表面抗原的晶片等手段，可顯著提高轉移性肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結腸癌等癌症中CTC的檢出率和純度。通過微流控晶片，CTC細胞在全血中分離回收時甚至可能依舊保持生物活性，可以進一步進行蛋白質或核酸內容物的分析。

即時檢驗和臨床診斷

微流控檢測晶片一般具有樣品消耗少、檢測速度快、操作簡便、多功能集成、體小和便於攜帶等優點，因此特別適合發展床邊（POC）診斷，具有簡化診斷流程、提高醫療結果的巨大潛力。在診斷方面，一個最典型的例子就是腫瘤。除了CTC以外，微流控晶片還可應用於 ctDNA（循環腫瘤DNA）甚至外泌體的檢測，這些生物標誌物在血液中含量很少，傳統方法難以檢測，但微流控晶片所需的樣本量不大，發展起來後將是一個絕佳的解決方案。而這些生物標誌物所蘊含的豐富信息量無疑能為腫瘤患者的診斷和治療提供極大的幫助和支持。

藥物活性、毒性研究

在藥物領域，微流控晶片也有著諸多應用。比如幹細胞晶片，可克服現有的幹細胞進行體外研究的局限性，通過實時精確控制幹細胞微環境中的各種因素，儘可能地模擬幹細胞生長分化的複雜環境。更神奇的是能模擬器官與組織之間不同相互作用的「器官」晶片，如哈佛大學的研究人員曾採用由肺細胞、滲透膜及毛細血管制成的「晶片肺」（類似於網孔的滲透膜上排列著人體細胞，上方為充滿氣體的「肺泡」通道，下方為充滿液體的「毛細血管」）用真空循環模擬肺的呼吸，再現了臨床中癌症患者使用白介素- 2 導致肺水腫的藥物毒性。 「器官」晶片將有望加速新藥開發的進程，並最終取代動物實驗用於藥物的測試和毒理測試。

此外，在藥物輸送系統中，微流控技術也能夠大展身手。微流控技術操控下的流體具有獨特的性質，能實現一系列常規方法所難以完成的微粒加工，所以它有利於製備結構高度均一、單分散性的納米粒；有利於快速高效地篩選載體材料、尤其是常規方法中不易組裝形成納米粒的載體材料可通過微流控組裝工藝得以重新利用；有利於納米結構的精準可調控組裝；還有利於設計多功能化、複雜結構的納米藥物輸送系統。只是目前，微控流技術由於體積小，尚難以實現大規模的製劑生產。相信未來，科學家們在這一方面也會有所突破。

微流控晶片3D列印

隨著微流控晶片技術的逐漸展開及微分析技術的需求，晶片構型設計越加豐富，這就對晶片的製造也提出的更高的要求。近年來隨著 3D 列印技術的興起，越來越多的研究者嘗試使用 3D 列印技術加工微流控晶片。相比於傳統的微加工技術，3D 列印微流控晶片技術顯示出了其設計加工快速、材料適應性廣、成本低廉等優勢。早期的基於 3D 列印的微流控晶片技術普遍使用倒模的方法，通過3D 列印出熱塑性材料的模具後使用 PDMS 進行倒模。而如今，3D 列印微流控晶片技術的發展更加迅速，出現了整合生物傳感器、高通量、多層晶片、實時生物醫學檢測等多種晶片，紙基 3D 列印微流控晶片技術也迎來了新發展，出現了3D列印製成的具有集成金屬電極的紙基微流控晶片。

3D列印微流控晶片的近期發展

可以看到，無論是製備、結構升級和臨床應用的開發方面，微流控技術晶片的發展都如火如荼。作為最前沿的交叉學科技術，微流控技術與幹細胞、基因編輯、疾病模擬、疾病診斷、預後管理等交集緊密，從基礎到臨床，是科研工作者和臨床醫生都需要關注的熱點前沿。我們希望看到各領域的專家都能踴躍交流最前沿的技術發展與應用，讓這項技術惠及更多患者。

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