Neuron:清華郭增才系統繪製清醒小鼠皮層-丘腦功能性投射圖譜

2020-12-01 騰訊網

來源：THU_McGovern

2020年7月22日，清華大學醫學院，IDG/麥戈文腦科學研究院郭增才課題組在神經科學領域權威學術期刊《神經元》（Neuron）在線發表題為《繪製背部皮層到丘腦的功能性連接圖譜》（Mapping functional connectivity from the dorsal cortex to the thalamus）的研究論文，開發了腦區間功能性連接的高通量構建方法，繪製了清醒小鼠背部皮層區域到丘腦的功能性連接圖譜，發現了各皮層腦區對丘腦不同區域的因果性影響，確立了皮層-丘腦-皮層通路在大腦信息處理中的重要作用。

新皮層是進化過程中最晚出現的大腦區域，其佔據大腦半球表面的絕大部分，是整個機體的最高控制中樞，負責感知覺、工作記憶、決策、運動執行和意識等功能。皮層各區域具有不同的功能，各區域的長程投射構成了複雜的網絡，傳統上認為該網絡負責大腦各種複雜信息的處理。然而皮層也與丘腦各核團形成了複雜的皮層-丘腦-皮層環路，皮層與丘腦如何協同處理信息並不清楚。丘腦核團包含初級丘腦核團和高級丘腦核團，初級丘腦核團主要把外部的感覺信息傳遞到大腦皮層，高級丘腦核團的功能並不清楚，其活動主要由哪些腦區推動也不清楚。為回答這些問題，研究人員通過搭建高通量的功能性連接研究方法，系統繪製了皮層各功能區的興奮性輸入對丘腦神經活動的影響。

圖1 光遺傳抑制結合多通道電生理記錄示意圖

(A) 雷射經過振鏡掃描系統穿過小鼠透明頭骨照射到皮層，同時用64通道電極記錄光失活皮層同側的丘腦神經元。

(B) 做了透明頭骨手術的轉基因小鼠背部皮層區域可以直接被雷射照射失活。十字，雷射失活位點。白色線，皮層分區邊界。

(C) 樣本的丘腦輪廓及電極路徑通過剛性形變和位移後比對到Allen腦研究所的標準腦模型中，重構出電極記錄位點在標準坐標框架 (Common Coordinate System, CCF) 中的坐標。

首先，研究者構建了一種新的系統用以繪製皮層到皮下腦區的功能性連接。該系統結合具有毫秒時間精度的光遺傳操控和亞毫秒時間精度的多通道胞外電生理記錄，皮層操控具有亞毫米空間精度，丘腦記錄具有單神經元精度。為實現高通量的抑制不同的皮層區域，小鼠頂部頭骨進行了透明化處理 (Guo et al, 2014, Neuron)，振鏡掃描系統 (Galvo scanning system) 使雷射可以快速重複地照射頂部皮層的34個位點,實現對轉基因小鼠 (Ai79;Camk2a-tTA;Emx1-Cre) 亞毫米皮層區域的可逆性抑制。同時，64通道電極記錄幾十乃至上百個丘腦神經元的活動變化。通過將電極位置三維重構，研究者準確定位記錄的神經元所在位置 (圖1C) ，分析了抑制每個皮層區域對丘腦神經元的動態影響過程。

抑制皮層後丘腦的活動很快（10毫秒內）就開始下降，表明皮層對丘腦活動很強的推動作用，這是對運動皮層和運動丘腦相互作用結果的推廣 (Guo et al, 2017, Nature) 。丘腦活動最初的變化反應皮層對丘腦的直接影響，研究者將該變化作為皮層-丘腦功能連接強度的量化指標，並依此繪製出皮層各區域到丘腦各核團的功能性連接圖譜（部分結果見圖2）。依據功能性連接強度將丘腦核團劃分成與聯合/視覺、體感覺或運動相關核群，其分別集中分布在丘腦背部、外側和內側，但其中每個核團都具有自己獨特的皮層輸入模式。

圖2 部分丘腦核團的皮層功能連接圖譜

各個丘腦核團接收不同皮層範圍的興奮性輸入，依據其皮層輸入進行聚類分析將丘腦核團分為聯合/視覺（AMd, AMv, AV, LP, LD）、體感覺（VPL, Eth, VPM, PO）和運動（VPMpc, PF, PCN, VAL, CL, VM, MD, SMT）相關核群。

研究者依據皮層輸入模式對核團內的記錄位點進行了聚類分析，發現大部分核團中的聚類神經元接收的皮層輸入具有空間特異性：核團內腹側到外背側接收的輸入大體上是從皮層前部逐漸過渡到後部 (圖3) 。在單個神經元尺度上，研究也證實了丘腦中存在部分神經元能夠接收多個皮層位點的投射，說明丘腦中存在廣泛的信息整合。

圖3 聚類分析核團內皮層輸入的空間特異性

(A) VPM內的兩群神經元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：VPM在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個皮層位點示意圖，光點顏色與核團中兩類神經元對應。下：兩類神經元在VPM內的分布。藍點和黃點為兩群神經元的記錄位點。

(B) PO內的兩群神經元接收的主要皮層輸入有顯著差異。上左：PO在丘腦中位置示意圖；上右：光抑制的兩個皮層位點示意圖，光點顏色與核團中兩類神經元對應。下：兩群神經元在PO內的分布。藍點和黃點為兩群神經元的記錄位點。

綜上所述，該研究建立了光遺傳操控下對大量腦區電生理數據高通量採集、分析和展示的框架，為探究皮層-皮下腦區功能性投射提供了強有力的研究手段。該研究系統繪製了清醒小鼠皮層-丘腦功能性投射圖譜，展示了丘腦中複雜而普遍的皮層信息整合，為深入認識皮層與丘腦之間的相互作用夯實了基礎，也為皮層-丘腦環路功能研究提供了新的方向。

清華大學醫學院郭增才研究員為本文通訊作者。清華大學醫學院2015級博士生火炎和2014級博士生陳瀚為並列第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金（31871048）和青年千人計劃基金的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學聯合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學研究院的支持。

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