由引水員阿爾沃辛苦保存下來的一部航海日誌表明，離開海峽後，麥哲倫使航線保持在離南美洲西海岸儘量遠，但又可以看見一點海岸山影的地方，這樣向北航行了23天。順風浪小，船員們欣賞著各種景觀。皮加費塔描繪了一種飛魚，「從水中躍出飛了一箭之遠，在飛翼還溼著未乾的時候，就又落到了水裡。此間，它們的敵人尾隨著它們的影子，遊到它們落下的地方，捉住它們，把它們吃掉，真是有趣極了。」
12月21日，大約在南緯30度西經80度的地方，他們離開智利海岸，開始向西北橫渡無邊無際的大南海。 在此期間船隊發現了後來所稱的麥哲倫星雲。皮加費塔記載道：「南極不像北極那樣星光燦爛，這裡看到的是大量不大的星星聚散群，使人聯想到塵土飛揚。它們之間的距離不遠，並且暗淡無光。在這些星群中有兩個巨大的星團，但不十分明亮，移動得也很緩慢。」
險家德雷克發現了合恩角和德雷克海峽，故該圖當繪於16世紀末。從圖上可見，火地（島）當時又被稱為麥哲倫洲，它的東南海岸與實際情況也有很大出入。海峽北部被稱為巴塔哥尼亞地區。 如果說麥哲倫把大南海估計得太小是他犯的第一個大錯誤，糧食裝載量不足是他犯的第二個大錯誤，那麼急於到達目的地而沒有在南美西海岸停靠補給便是他犯的第三個大錯誤。這些重大錯誤使這次橫渡成為迄當時為止航海史上最可怕的苦難歷程。1月中旬，可怕的壞血病開始襲來，食品也感到短缺。1月24日和2月4日，船隊好不容易發現兩個小島，聖巴拉夫島（普卡普卡島）和鯊魚島，但兩島均荒無人煙，無法補給食物。麥哲倫悲哀地把它們合稱為「不幸群島」。
由於當時難以正確測出經度，故這兩個島嶼的位置難以確定。2月上旬，飢餓和壞血病的威脅越來越嚴重。皮加費塔只用了幾百個字記述他們的困難，但這也夠慘不忍睹了。「整整3個月零20天，我們沒往船上補充一點新鮮食品。我們吃的是粉化了的陳餅乾，上面生滿了蟲子，散發著老鼠尿的惡臭。老鼠把好的餅乾都吃了。我們喝的是已變質發黃的水。我們吃包在主桁頂部以防止把護桅索摩擦斷裂的牛皮，由於風吹日曬和雨淋，牛皮已變得非常堅硬。我們把牛皮泡在海水中4、5天，然後放在炭火上烤一會兒後食用。我們還經常吃木頭的鋸末。大老鼠的價錢是半枚杜卡特一隻，但即是出這樣的價錢還很難買到。」
食物缺乏
身體強壯一點的捉到老鼠後便賣給病弱的。最糟糕的是因為長期吃不到新鮮蔬菜、水果、食物，得壞血病的人越來越多，病情也越來越嚴重。起初，牙根腫大；接著出血，牙齒鬆動、脫落；繼而嘴裡出現膿腫；最後，咽喉紅腫，疼痛難忍，慢慢死去。有19個人就因此而相繼死亡，包括2個捉來的巴塔哥尼亞印第安人。所幸的是天氣一直很好，風順浪小，否則極度虛弱的水手們是無力應付的。於是麥哲倫便把大南海改稱為太平洋。在一次討論航向的會議上，又有人提出掉頭回去的問題，但麥哲倫堅決地說：「即使我們把船上帆桁的牛皮統統吃光，我們還是要前進。」3月5日，船上斷炊了，情況非常危急。但就在第二天，3月6日，馬裡亞納群島在西邊地平線出現了，水手們鳴槍示意，慶幸絕處逢生。
這是一片物產豐富、人口稠密的群島，當地居民還處於原始社會階段，還沒有私有觀念。他們乘獨木舟蜂擁而至，爬上卡拉維爾船，供給船隊所需的水果、蔬菜等食物，又毫不客氣地拿走他們覺得新奇的沒有被釘住的東西。實物交換演變為搶奪。有些島民還「偷」走船隊已放下海準備用於登陸的小艇。麥哲倫等覺得吃了大虧，下令用弓弩射擊。島民似乎還不懂箭，皮加費塔說：「不論什麼時候，當我們用箭射中任何一個這些人時，他們都要審視著，把箭柄從這一邊拉到那一邊，大為驚奇地拔出來，接著就倒下死了。」 麥哲倫仍不罷休，他要求把小艇找回來，便組織了武裝小隊上岸討伐。他們殺了7個人，燒了十幾間茅屋，搶了一些食物。
登陸關島
麥哲倫因此還把這一帶稱為「強盜群島」。一般認為他們登陸的島是關島。 由於離開麥哲倫海峽後計劃的航向偏北了10度，所以他們的太平洋航行早已在過赤道時從東北方面駛過了今印度尼西亞的摩鹿加一香料群島。3月9日離開關島後，他們又到了附近的羅塔島（Rota），和土著人進行了交換。3月16日，他們便看到了今菲律賓的薩馬（三描）島。3月17日，船隊在菲律賓東部雷伊泰灣中的一個無人小島霍蒙洪島停靠休整。第二天船員們與從附近來的居民進行了交換，用各種百貨換取食物。經過好幾天的療養，船隊又開始前進，於3月27日來到裡馬薩瓦島（馬索華島）。
在這裡，麥哲倫從馬六甲帶來的出生於蘇門答臘的亨利用馬來語同當地居民通上了話。麥哲倫至此恍然大悟，他向西開闢去亞洲的新航路的理想已經實現。8年前，他從東方回到西方，現在他又從西方繞到東方。古代一些相信地圓學說的學者所預言的事情，當時一些學者所鼓吹的理論，現在已被證實了。 在裡馬薩瓦島，船員們用各種百貨換取食物，同時又與當地統治者拉關係，傳播基督教。4月3日，船隊在裡馬薩瓦島拉甲（Ra-jah，統治者的頭銜）領航下來到宿霧島。
參與土著戰爭
在宿霧島，探險隊一面開設店鋪，用各種小商品換取當地居民的食品和貴重物品，一面在島上傳播基督教，與當地最大的統治者拉甲胡瑪波納建立了關係。胡瑪波納拉甲原想按慣例向船隊徵稅。後經一個暹羅（泰國）商人提醒、告誡，得知他們便是徵服了卡利庫特、果阿、馬六甲的歐洲白人，便放棄徵稅，轉而想利用白人武裝向周圍擴張，策動麥哲倫協助進攻附近的麥克坦島，以控制該島。麥哲倫表現欲和逞能欲很強，便答應下來。麥哲倫先派小分隊上岸偷襲，焚燒房子，強徵貢物，但當地拉甲仍不順服胡瑪波納。
4月27日，胡馬波納率土邦軍隊1000人進攻麥克坦島，當地拉甲拉普拉普率土邦軍隊1500人迎戰，麥哲倫率60名白人武裝打頭陣。西班牙人在涉水登陸時便遭到麥克坦軍隊的反擊。西班牙人寡不敵眾，被迫後退，麥哲倫等在後面斷後。西班牙船因水淺灘寬而無法靠近開炮助戰。皮加費塔也參加了戰鬥，臉部還中了毒箭，但仍不忘觀察。他寫道：「毛瑟槍和弩箭全無效果，因為射擊只能穿透木盾牌和護身甲（而不能傷人）……他們認出了總司令，集中全力向他攻擊，兩次把他的頭盔打下來，但他依然支持著，和他左右的一些人繼續頑強地戰鬥……一個土著居民用標槍刺中了總司令的前額，總司令奪過了標槍，把他刺死。
總司令想拔出劍來繼續應戰，可是因為右手已受了重傷，只拔出了半截。土著人看清了這種情況，就立刻向他猛攻。其中一個砍傷了總司令的左腳，總司令一頭栽倒在地上。這時立刻有許多鐵槍和竹標槍向他投來，土著人還用大斧砍他，直到我們的指揮者——我們的靈魂，我們的光明和安慰——斷氣為止。」
繼續航行
麥哲倫死後，胡馬波納利用探險隊擴張的打算落了空，便轉而覬覦探險隊的船隻和貨物。麥哲倫的奴僕馬來語翻譯亨利也給他出餿主意。胡馬波納設下鴻門宴殺害了塞拉奧船長、麥哲倫的內弟巴爾波查船長和20多名船員。
5月1日，未曾赴宴和僥倖逃脫的船員立即解纜啟程，離開這危險之地。由於大量減員，探險隊在離開宿霧島不久，在保和島把康塞普遜號燒掉，把物資和人員轉移到別的船上。至此，探險隊只剩兩條船了。船隊在印尼大巽他群島一帶盲目轉悠了幾個月，先後經過棉蘭老、巴拉望、加裡曼丹、巴西蘭等島。10月底他們在菲律賓南部的薩蘭加尼島找到一個當地人當引水員，才得以駛向摩鹿加群島。此人生於香料群島的特爾納特島，還認識麥哲倫的老朋友，即在那裡當土王丞相的法蘭西斯庫·塞爾勞。可惜塞爾勞已在船隊到達前幾周被人毒死了。 11月6日，船隊終於到了盛產香料的摩鹿加群島。他們在哈馬黑拉島以西的蒂多雷島登岸。水手們用各種東西盡其可能地購買、交換香料，甚至脫下了衣服去換。
島上信伊斯蘭教的統治者蘇丹也幫他們收購，互利互惠。船艙裡很快裝滿了丁香、肉荳蔻、肉桂、胡椒、生薑、香石竹等各種香料。 船隊準備啟程返航了，卻發現旗艦特立尼達號裂開一縫，嚴重漏水，只得留下修理。50多人自願留下，打算把特立尼達號修好後經太平洋返回巴拿馬灣，以躲避印度洋、大西洋上的風浪和葡萄牙人的攔截。埃爾·卡諾船長、皮加費塔等40多人，還有10多個自願去西班牙當翻譯的摩鹿加入則選擇了乘完好的維多利亞號經印度洋、大西洋返航。
埃爾·卡諾大約在1486年生於西班牙北部，系巴斯克人。在參加麥哲倫探險隊前已是船長了。在聖胡利安港的叛亂中，他曾參與了一部分活動，但得到寬恕，以後他就洗心革面了。在到達摩鹿加群島後他被推舉為船長。埃爾·卡諾是公認的領導維多利亞號最後完成環球航行的人。12月21日，維多利亞號向特立尼達號和香料群島鳴炮告別，揚帆啟航。