mTOR信號通路:體育鍛鍊改善運動學習能力的「核心機制」

2020-12-06 澎湃新聞

mTOR信號通路：體育鍛鍊改善運動學習能力的「核心機制」

2020-06-07 07:59 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 蔣明 山中麻署

前言

體育鍛鍊一直被認為有益於身心健康，尤其有氧運動已被證明能夠促進相關腦區活動，從而使人們獲得或者維持複雜的運動的能力，然而該過程具體機制尚不清楚。在前人的文獻研究中，人們發現運動能夠促進腦中BDNF的表達以穩定體覺皮層樹突棘，最終影響工作記憶。mTOR（雷帕黴素靶蛋白）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以被BDNF潛在性地激活，並且mTOR在樹突棘形成、軸突再生以及突觸傳遞等方面的重要作用已被多次報導。近年來，也有越來越多的證據表明，外周組織的mTOR信號通路在運動後被激活，但如何具體發揮作用還不清楚。因此，在本文中作者從離體與在體兩個層面探索小鼠在長期鍛鍊後大腦中mTOR信號通路產生的具體影響及其機制。

01

長期鍛鍊激活運動皮質區中mTOR信號通路，

促進突觸形成

作者令4周大的C57雄鼠連續21天每天跑步1小時。在結束21天鍛鍊後，檢測小鼠運動皮質中成熟BDNF及其受體Trkb的表達量。實驗發現以上兩者在運動組Runner小鼠中表達均較對照組Nonrunner上調，印證了前人文獻中BDNF參與影響運動相關腦區功能的觀點。mTOR作為調控樹突棘可塑性的重要因素和BDNF/Trkb的下遊靶點，在Runner小鼠運動皮質區中，mTOR核心蛋白磷酸化水平同樣出現增高，其下遊效應器——核糖體蛋白S6和4E-BP2也出現了信號通路被激活後的相應變化。此外，mTOR-S6信號通路被報導能促進突觸形成以增強突觸傳遞功能，實驗中也發現PSD95和SNAP24在Runner組明顯表達上調；在電鏡下觀察PSDs的長度和厚度也增加了。綜上，作者認為長期鍛鍊激活了腦中mTOR信號通路，促進了突觸形成

02

體鍛激活mTOR信號通路強化突觸傳遞功能

小鼠大腦中運動皮質第五層錐體神經元（L5PRN）通過對側或皮層下投射向運動系統進行興奮性輸出，並且在運動學習後其樹突棘具有較高的可塑性，因此作者將L5PRN作為檢測對象。在小鼠結束21天鍛鍊後，利用全細胞膜片鉗技術記錄離體腦片中L5PRN的電生理活動發現，Runner小鼠腦片中L5PRN的mEPSC幅度較Nonrunner小鼠顯著增強，並與mTOR激活程度相關，而mEPSC的頻率沒有發生改變，說明mTOR激活僅增強了突觸後膜的應答而沒有改變突觸前膜的遞質釋放。因此以上實驗結果說明長期鍛鍊能通過有效地激活mTOR信號增強小鼠運動皮質中L5PRN的突觸傳遞功能。

03

體鍛激活mTOR信號通路影響神經元活動

在第二部分的離體實驗中， Runner小鼠腦中L5PRN突觸傳遞作用增強，在體內是否也如此？作者使用c-fos 和Arc作為標誌物，在21天鍛鍊之後，Runner小鼠運動皮質中第II/III層和第V層錐體神經元c-fos和Arc陽性細胞比例較Nonrunner小鼠增加，說明神經元的活動增多。為進一步證明，作者在小鼠運動皮質L5PRN區域注射AAV-GCaMP6以觀察清醒小鼠腦中鈣活動。在Runner小鼠腦中產生的鈣瞬變峰值增加了，但發生鈣瞬變的細胞總數目未有變化。此外，作者同樣利用抑制劑雷帕黴素逆轉了鈣瞬變峰值增加的現象，這證明以上鈣活動變化為mTOR激活後產生的。因此，體內外實驗均表明，長期鍛鍊能通過激活mTOR 信號通路促進皮質中突觸傳遞功能，增強神經元活動。

01

體鍛激活的mTOR信號通路促進軸突髓鞘化

軸突的髓鞘化是大腦神經網絡進行信息傳遞時必不可少的過程。在前幾部分研究中，作者證實了鍛鍊能激活皮質中mTOR信號通路以增強神經元活動。那麼該過程是否影響了髓鞘形成？作者首先檢測了大腦內側胼胝體中（L5PRN通過胼胝體發出投射纖維）髓磷脂鹼性蛋白的密度，發現Runner小鼠腦中該部位密度有顯著的增加，且在電鏡下可見髓鞘增厚。經過計算神經元軸突周長與髓鞘周長的比值，提示Runner小鼠腦中髓鞘形成增強。以上髓鞘形成相關變化均能被抑制劑雷帕黴素消除。

髓鞘是由少突膠質細胞（OLs）構成的，而OLs是通過少突膠質祖細胞（OPCs）分化產生。作者在小鼠21天鍛鍊時間段的最後5天連續注射BrdU以標記新生的細胞，實驗結果顯示Runner小鼠的胼胝體區域出現了更多的BrdU陽性細胞，免疫螢光染色確認了這些細胞身份為Oligo2+少突膠質細胞。進一步實驗顯示與Nonrunner小鼠相比，Runner小鼠胼胝體中OPCs增多且成熟的OLs也增多，說明OPCs的增殖和分化均增強，但在Runner中注射雷帕黴素後，該現象被逆轉，OPCs增殖分化與對照組Nonrunner小鼠無異。

綜上說明，鍛鍊通過激活mTOR信號通路增強了少突膠質祖細胞的增殖和分化能力，進而促進了軸突髓鞘化過程。

05

長期體鍛可持續促進神經元樹突棘形成

並增強運動學習能力

前期研究證實Runner小鼠大腦中神經元活動和軸突髓鞘化增強，那麼相關的運動學習能力是否也得到了改善？單次的運動學習任務能夠促進樹突棘的形成，表明樹突棘可能是運動記憶形成的結構基礎。因此作者通過Thy1-YFP轉基因小鼠觀察L5PRN樹突棘的形成。在長期鍛鍊後，L5PRN樹突棘的重塑和形成率增高，但未影響樹突棘脫落或消失的發生；電鏡下Runner組小鼠運動皮質區域中突觸密度也有所增加。綜上，鍛鍊促進了大腦運動皮質中樹突棘的形成，雷帕黴素則能逆轉這種效應而對基本的樹突棘形成不產生影響。

長期鍛鍊促進了樹突棘的形成、增強了皮質神經元活動、強化了軸突的髓鞘形成，小鼠的運動技能學習能力是否也有所增強？在小鼠結束21天的鍛鍊後，作者利用加速旋轉運動試驗進行了檢測。加速旋轉實驗第一天為適應階段，第二三天為測試階段。在第一天適應期中，但各組小鼠表現並未有明顯差異，說明運動帶來肌肉增強效應微弱；在第二天、第三天測試中，Runner小鼠的運動表現則明顯優於Nonrunner小鼠，且在Runner小鼠被給予雷帕黴素注射後這種優勢消失了。綜上總結，長期運動鍛鍊能夠激活mTOR信號通路，從而引起運動皮質神經網絡發生重構，包括強化突觸形成和突觸傳遞、增加神經元活動和軸突髓鞘化，而這些變化都有助於更好地改善運動學習能力。

總結

本研究首次在體內證明，體鍛能通過激活mTOR信號通路強化突觸形成和突觸傳遞、增加神經元活動和軸突髓鞘化來改善運動學習能力。儘管在此前有許多研究報導運動對大腦學習和記憶功能的益處，但除了BDNF外，其他相關分子機制知之甚少。本研究成果揭示了關鍵的細胞內分子機制，明確了認知功能與體育鍛鍊之間的關係，揭示了在長期運動後，mTOR信號通路在大腦神經網絡結構和功能的適應性調節中的核心作用。

原始文獻：

Chen K., Zheng Y., Wei J. A., et al. Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR [J]. Sci Adv, 2019, 5(7): eaaw1888.

作 者：

蔣 明

排 版：

邱 越

校 審：

方 芳

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