近期，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院張力課題組，利用雙光子在體成像平臺，在皮層突觸可塑性和學習記憶領域連續發表多篇論文，包括：
揭示了運動改善認知功能的關鍵分子機制（Science Advances 2019, doi: 10.1126/sciadv.aaw1888）；闡釋了一類急性運動障礙中皮層興奮-抑制環路活動異常及其幹預策略（iScience 2019, doi: 10.1016/j.isci.2019.06.040）；早期肝性腦病模型中小膠質細胞介導皮層突觸發生異常（Brain Behavior and Immunity 2019, doi: 10.1016/j.bbi.2019.08.184）。上述成果為深入了解學習記憶相關生理病理機制，以及認知障礙的幹預策略開發均提供了有力證據。
張力博士於2009年和2013年分別自香港大學獲得生物學學士和博士學位，2014年7月加入暨南大學蘇國輝院士團隊。現任暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院副教授，課題組長（PI）。
張力課題組和蘇國輝院士合作，已經建立了成熟的雙光子在體結構成像和鈣成像平臺。課題組瞄準「運動和腦健康」這一重大問題，在運動中樞腦區發育功能、精神疾病的運動學習障礙、運動幹預認知缺陷等方面取得了一系列成果。
本文對張力課題組近期發表的主要工作進行系統介紹。
一、體育鍛鍊改善學習記憶的關鍵分子機制
2019年7月3日，課題組於Science Advances期刊（IF=12.8）在線發表題為「Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR」的研究論文。
該研究報導了小鼠皮層中雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路在慢性跑步機訓練後的激活，並介導下遊樹突棘發生、突觸傳遞和神經元活動性的改善以及軸突髓鞘化水平的提升，從而增強小鼠對複雜運動技能的習得[1]。上述結果進一步豐富了體育鍛鍊改善學習記憶的機制，並為臨床應用運動幹預認知障礙提供了重要依據。
近年研究認為，體育鍛鍊可以通過促進神經營養因子釋放，增加成體神經元發生，從而改善抑鬱症狀及認知功能。課題組前期工作首次利用雙光子在體成像技術，明確了慢性跑步機訓練可通過腦源性神經營養因子（BDNF）緩解慢性束縛所導致的小鼠桶狀皮層頂樹突棘丟失，進而改善觸覺相關工作記憶缺陷[2]。然而對於運動幹預中BDNF下遊分子機制目前還沒有直接的體內研究證據。
在本項研究中，課題組陳凱博士等人首先發現慢性跑步機訓練激活皮層內mTOR核心蛋白，進一步的腦片電生理記錄和雙光子在體鈣成像實驗均發現運動後皮層神經元興奮性顯著增強；而藥理學抑制實驗證實了上述興奮效應和mTOR激活有關。
同時，課題組還首次發現了運動可增強健康成體小鼠腦內少突膠質細胞的發生和分化，並提高軸突髓鞘化水平。最後，運動可以通過mTOR通路增加小鼠運動皮層內V層錐體神經元（L5PRN）頂樹突棘新生和存活，進而改善複雜運動技能的學習。
本項工作較為系統的闡釋了運動通過激活mTOR通路增強突觸結構及功能可塑性，改善神經網絡傳導，提高學習記憶的機制（如圖所示）。上述結果明確了mTOR通路相關的細胞代謝活動和神經可塑性的密切關係，及其在運動幹預中發揮的關鍵作用，為在大樣本人群中應用運動幹預療法提供了有價值的參考。
二、皮層抑制性環路異常和運動學習障礙
在Science Advances文章發表的同一天，課題組還於Cell子刊iScience在線發表題為「Activation of cortical somatostatin interneurons rescues synapse loss and motor deficits after acute MPTP infusion」的研究論文[3]。
論文工作通過單次甲基苯四氫吡啶（MPTP）給藥，誘導小鼠產生急性運動學習障礙並伴隨皮層突觸丟失，隨後通過化學遺傳興奮生長激素抑制素陽性中間神經元（SST-IN），成功逆轉了上述結構和功能缺陷。
在哺乳動物皮層區域廣泛分布著興奮性投射的錐體神經元和多種亞型的抑制性中間神經元，由這兩類神經元調控的局部興奮-抑制環路對正常的神經網絡傳導和功能具有重要意義。
近年來的研究提示了中間神經元的關鍵作用，如SST-IN調控錐體神經元發放並影響運動學習功能[4]。然而在病理條件下皮層興奮-抑制環路的改變及其和高級認知功能的關係，目前還較少涉及。
重複注射MPTP可誘導多巴胺能神經元的丟失，從而成為一種較廣泛應用的帕金森病（PD）模型。在本項研究中，課題組陳凱博士對小鼠進行單次MPTP給藥，發現動物在短時間內出現明顯的運動學習缺陷，並伴隨運動皮層L5PRN頂樹突棘過度修剪，以及樹突和樹突棘局部鈣信號的超發放。進一步的在體鈣信號記錄發現MPTP給藥抑制了皮層SST-IN的興奮性。基於這一觀察，後續實驗對給藥後SST-IN進行了化學遺傳激活，發現上述樹突棘丟失、鈣超載和運動學習缺陷均得到了有效的緩解。
本項研究建立了急性MPTP給藥誘導的皮層結構功能異常和伴隨的運動學習障礙，同時顯示了在此類病理模型中SST-IN對錐體神經元的去抑制化效應。更為重要的是，對SST-IN的重興奮可以顯著改善結構及功能缺陷。結合影像學研究報導的PD病人早期運動皮層的過度興奮[5]，對局部抑制性環路的靶向調控因此可能成為緩解疾病症狀的有效策略。
三、早期肝性腦病中認知障礙的神經機制
2019年8月19日，課題組在Brain Behavior and Immunity期刊（IF=6.2）在線發表題為「Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy」[6]的研究論文。
論文工作在早期輕微型肝性腦病（MHE）模式小鼠的運動皮層展開系統研究，揭示了肝臟異常對皮層可塑性和學習記憶的損傷，同時發現了糖皮質激素介導的小膠質細胞激活在這一過程中的可能作用。
肝性腦病是一類由於肝臟疾病或外傷導致的症狀，在神經系統中可發展為嚴重的意識障礙、昏迷等；而在早期的MHE中，常出現學習記憶異常。目前對於MHE的中樞病理機制存在著多種解釋：如高血氨誘發的神經遞質異常、外周炎症導致的中樞功能障礙等。然而對於MHE中突觸可塑性和學習記憶目前還沒有深入的研究，特別是缺少直接的在體實驗證據。
在本項研究中，課題組孫小明博士等通過連續注射硫代乙醯胺（TAA）製備亞急性小鼠MHE模型，並發現其在運動皮層出現突觸蛋白的丟失；而雙光子結構成像發現MHE小鼠皮層存在樹突棘過度修剪，伴隨運動學習障礙。
而基於MHE小鼠外周和中樞顯著升高的糖皮質激素水平，通過藥理學拮抗糖皮質激素受體或是抑制其合成，均可有效改善認知功能。進一步對腦內小膠質細胞研究發現，MHE小鼠存在小膠質細胞的過度激活，並可能是突觸丟失的潛在原因。
本項研究提供了肝性腦病中突觸丟失和學習記憶障礙的在體實驗證據，同時也揭示了小膠質細胞激活及相關的神經炎症在這一病理過程中的作用。研究結果為外周-中樞的神經病理機制提供了新思路。同時文章中提出的拮抗糖皮質激素通路的幹預途徑，對臨床治療具有一定的參考意義。
張力課題組還在招人哦
暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院張力-蘇國輝聯合課題組，目前主要從事神經可塑性與學習記憶領域研究，特別關注運動對精神疾病情感和認知障礙的幹預作用及其分子-細胞機制。課題組長張力博士，於2009年和2013年分別自香港大學獲得生物學學士和博士學位，2014年7月加入暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院任副教授。
課題組自建立以來累計發表SCI論文17篇，其中Q1區論文13篇。僅在2019年7月-8月，即連續發表多篇研究論文，包括：
揭示了運動改善認知功能的關鍵分子機制（Science Advances 2019, doi: 10.1126/sciadv.aaw1888）；闡釋了一類急性運動障礙中皮層興奮-抑制環路活動異常及其幹預策略（iScience 2019, doi: 10.1016/j.isci.2019.06.040）；研究了肝性腦病模型中小膠質細胞介導皮層突觸發生異常（Brain Behavior and Immunity 2019, doi: 10.1016/j.isci.2019.06.040）。課題組未來擬開展的研究方向包括：
運動改善情感和認知功能的表觀遺傳學、分子及環路機制；膠質細胞-神經元交互作用和精神疾病的病理機制；胃腸多肽激素的外周-中樞調控作用。現誠邀具有神經生物學、精神病學等相關研究背景的博士（或應屆博士生）入站從事博士後研究工作。博士後入站享受學校規定的相關待遇（年薪最高35萬元），並可申請廣東省、廣州市相關人才計劃。
課題組同時歡迎生物學、醫學等專業背景，擬報讀碩士、博士研究生的同學加入我們。
參考資源：
[1] 2019 Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR. Chen K, Zheng Y, Wei J-a, Ouyang H, Huang X, Zhang F, Lai CSW, Ren C, So KF and Zhang L. Science Advances. 5:eaaw1888.
[2] 2017 Treadmill exercise suppressed stress-induced dendritic spine elimination in mouse barrel cortex and improved working memory via BDNF/TrkB pathway. Chen K, Zhang L, Tan M, Lai CSW, Li A, Ren C and So KF. Translational Psychiatry. 7(3):e1069.
[3] 2019 Somatostatin-Expressing Interneurons Enable and Maintain Learning-Dependent Sequential Activation of Pyramidal Neurons. Adler A, Zhao R, Shin ME, Yasuda R and Gan W-B*. Neuron. 102:202-216.
[4] 2019 Activation of cortical somatostatin interneurons rescues synapse loss and motor deficits after acute MPTP infusion. Chen K, Yang G, So KF and Zhang L. iScience. 06.040.
[5] 2019 Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson's disease: A functional MRI study. Brain. 123:394-403.
[6] 2019 Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy. Sun X, Han R, Cheng T, Zheng Y, Xiao J, So KF and Zhang L. Brain Behavior and Immunity.
作者信息
整理：Simon（brainnews編輯部）