Science Advances:無創神經調控技術新發現,不同腦區應答不同

2020-12-02 腦科學君

阿爾茲海默病（AD）是威脅全球健康的重大問題，至今為止，藥物治療取得的效果甚微，使得研究者更加有興致地去找尋非藥物相關的新幹預策略。無創神經調控技術經顱磁刺激（TMS）的發展運勢而生。作為潛在的臨床無創幹預手段，TMS可以誘導大腦活性的改變並能夠長調節由疾病造成的神經網絡損傷。

近年來，其在AD中的治療應用也得到越來越多的重視。然而，不同研究和個體間的刺激效果卻大不相同，限制了TMS在研究或臨床環境中的大規模應用。這就要求科學家進一步去探索TMS在大腦中的作用機制，為緩解甚至幹預神經退行性疾病如AD等進展而制定精準的TMS無創神經調控方案提供理論基礎。

近日，德國慕尼黑工業大學科學家Valentin Riedl團隊在SCIENCE ADVANCES上發表名為The physiologicaleffects of noninvasive brain stimulation fundamentally differ across the humancortex的研究，揭示了大腦不同腦區對同樣TMS刺激模式的異常應答現象。該研究表明，低頻刺激對大腦感覺和認知區域的功能連通具有相反的作用。刺激前額皮層降低局部抑制作用並擾亂了正反饋和反饋連通。相反，相同的刺激增加了枕葉皮質的局部抑制並增強了前信號傳導。最後，該團隊將功能集成確定為宏觀網絡參數，用以預測單個受試者中特定區域的刺激效果。

總之，該研究揭示了TMS對大腦的調節作用關鍵取決於目標區域的連通性分布，並為研究和臨床應用提供了提高非侵入性刺激敏感性的影像學生物標記物。也為TMS在AD等疾病中的應用，提供精準的指導作用。

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是一種獨特的非侵入性調控大腦活性的技術，可以用來檢測大腦活性與感覺-運動處理之間的因果關係，並且調控如記憶表現等複雜認知功能。此外，TMS已經從科學工具進化為臨床應用工具，通過一系列的脈衝刺激皮層的重複經顱磁刺激（rTMS）技術已經被用來監測並改善神經系統疾病，例如，其在抑鬱症中的應用已通過FDA批准。

儘管rTMS有著不可否認的臨床效果，但這種效果在個體中卻存在相當大的差異，這可能是由刺激作用的異質性以及不同刺激方案造成的。本文關注於通過降低神經元活性達到抑制作用的1Hz rTMS低頻刺激，一方面，低頻rTMS的抑制作用並不能完全由運動區域普及到其它大腦皮層功能區域上，而且到目前為止，為何完全相同的刺激方案在一定程度上竟然會誘導出自相矛盾的作用，例如抑制TMS刺激後皮層的興奮現象，依然未可知。由此，該研究假設，調節的方向（激活/抑制作用），主要取決於目標區域的連通狀態及其相關的細胞組成。

1，課題設計

TMS作為電磁場可貫穿皮層數個平方釐米，完全相同的刺激方案造成不同的早期基因表達，且不同大腦區域並不能對磁刺激做出同等應答。細胞數據表明，rTMS能同時調節抑制性γ-氨基丁酸（GABA）和興奮性穀氨酸神經元的興奮性；重複1Hz的TMS刺激明確增加突觸可塑性相關基因表達和GABA-產生的酶類，以及系統水平GABA能的神經傳遞。因此，為了增加TMS的特異性和可重複性，需要建立將區域異質性與相關神經生理學包括在內的大腦刺激跨尺度理論。

為了調節認知，感覺和功能異質性區域，該研究在3個不同的日期對27位健康參與者前額葉（FRO）,枕葉（OCC）和顳頂葉對照（CTR）區域給予參數完全相同1Hz持續20分鐘的rTMS刺激，利用靜息態fMRI測量刺激前後大腦的活性（圖1 A）。對於每個個體，根據刺激前功能網絡的分析利用神經導航提取個體化刺激靶點（綠色球體）（圖1 B）

圖1. 本課題設計示意圖

2，完全相同的刺激方案表現出異質化作用

相同參數rTMS刺激OCC和FRO區域對全腦功能連通性有著相反作用，分別表現為增強（黃色體素）和降低（藍色體素）。這種功能連通性的改變不僅是對刺激靶點的直接影響，也包括對非刺激靶點的間接影響。相比於FRO造成的廣泛區域的影響，TMS刺激OCC後作用出現在比較集中的大腦區域，而CTR靶點或者TMS刺激CTR後其他區域的功能連通性均無改變。與刺激靶點所在大腦半球一致的是，大腦功能連通性的改變也多於非刺激一側半球。

圖2. TMS對大腦功能連通性的相反作用

3，TMS刺激對全局功能整合的影響

通過分析大腦整個皮層的功能整合性，在腦圖中採用一致模塊分析鑑別局部（z）和全局(h)整合節點的強度（圖3A）。結果顯示，在rTMS所有條件下均能一致地找到3個模塊，它們在三個級別中均比同類隨機網絡具有更高的模塊化程度。不同受試者Pre TMS時，FRO靶點的h值顯著高於OCC靶點。（黃色圈代表TMS刺激靶點）。OCC靶點rTMS刺激後的紅色和藍色模塊交換的相關性增加，FRO靶點rTMS刺激使綠色和藍色模塊更分離，表明這些節點之間的功能連通性較少。

研究進一步量化了rTMS刺激前後的局部及全局整合值的影響，顯示OCC靶點及整個圖的全局整合增加，而FRO靶點及整個圖的全局整合刺激前後無變化。總之，基線時全局整合較低感覺節點的刺激或許通過直接連通到全局整合節點來增加全腦的相互作用。然而，靶向具有強大的全局整合的前額葉節點對全腦整合沒有影響，大概是因為最初高密集水平的連通抑制了刺激效果。

圖3. TMS刺激對全局功能整合的作用

4，大腦功能整合可作為rTMS廣泛作用的預測標誌物

作者採用隨機森林分類器鑑別靶向OCC-和FRO rTMS刺激前後全腦切割圖譜和歸屬的151個特徵的差異，OCC-和FRO-TMS總的預測有效率為67%。全局整合顯示整個大腦皮層有兩部分分布，OCC靶點（紫色圓圈），感覺運動皮層和早期整合區域具有較低的h係數，覆蓋高認知網絡的額頂葉皮層，與FRO靶點（粉色圓圈）相似，具有最高的h係數，提示全局整合可能會預測感覺和認知區域對低頻刺激的不同反應。

圖4.大腦功能整合預測TMS效果

5，總結

TMS 的神經調節作用已經引起了廣泛的關注，為神經精神疾病中異常大腦活動提供了無創治療方法。目前有關TMS存在低療效且難重複的報導部分阻礙了該方法的推廣應用。本研究證明，刺激目標區域的連通性狀況從根本上影響了TMS的調節方向。這是對特定刺激頻率決定皮質興奮或抑制的一般假設，以及不同大腦狀態下調控的變異性的關鍵擴展。不僅如此，研究結果表明大尺度上的功能整合可作為預測TMS刺激特殊應答模式的預測指標。

總之，本文系統的研究了rTMS的區域特異性，並對TMS高變異性做出了解答，（1）利用電場神經導航識別個體功能性靶區；（2）利用神經影像學研究被刺激網絡之外的刺激效果；（3）刺激對照區域測試目標區域的功能特異性；（4）最終將宏觀網絡水平的發現與生成的模型相結合，提出與電磁刺激相關的細胞機制。其中，TMS對認知網絡的刺激可擴散至整個大腦，認知中心的強大相關性可能仍會補償局部影響並減弱刺激作用。該結果不僅能指導TMS臨床治療靶點的選擇，更有利於提高其有效性，為神經退行性疾病如AD的治療提供無創神經調控新方法

參考文獻：

Castrillon G, Sollmann N, Kurcyus K, Razi A, Krieg SM, Riedl V. Thephysiological effects of noninvasive brain stimulation fundamentally differacross the human cortex. Sci Adv. 2020;6(5): eaay2739.

編譯作者：Helen (Brainnews創作團隊)

校審：Simon (Brainnews編輯部)

相關焦點

  • Sci Adv| 神經幹細胞基因組穩定性調控因子Filia
    在前期工作中，中科院昆明動物研究所鄭萍課題組在胚胎幹細胞中鑑定了基因組穩定性調控的關鍵多功能因子Filia，揭示了其不同的作用途徑功能研究發現，Filia調控海馬NSPCs的基因組穩定。海馬區Filia缺失後，產生嚴重的DNA雙鏈斷裂及異常的神經發生。行為學實驗進一步表明，海馬相關的神經功能受損，小鼠表現出學習和空間記憶能力下降、焦慮。
  • 科學家發現腦區調控動機行為和覺醒機制
    藥物成癮及獎賞等起重要作用的腹側蒼白球（腦區）中有一種抑制性γ—氨基丁酸（一種胺基酸，它是目前所發現的最主要的神經信息傳導物質，可改善睡眠、燃燒脂肪、促進腦部組織中氧和葡萄糖的代謝、促進機體分泌生長激素等）能神經元可調控覺醒，變性（改變正常神經元的功能）或抑制此類神經元能顯著降低覺醒等活動。
  • Science | 新證據！丘腦是編碼記憶的關鍵腦區
    來自德國的科學家團隊確定了丘腦是編碼過去經驗的關鍵腦區。本文研究人員藉助在體雙光子鈣成像、光遺傳學、病毒示蹤技術、全細胞膜片鉗記錄和計算模型等手段，發現丘腦部分高級區域（High-order Thalamus）是聯合學習所必須的，不僅傳輸與習得行為密切相關的大腦信號，還受制於局部突觸前抑制。
  • Science Advances:揭示核內肌動蛋白調控轉錄機制
    響應外界刺激的基因表達調控在細胞水平決定了細胞增殖、分化、遷移和死亡，在器官和生物體水平決定了發育、免疫應答和神經可塑性，其調控異常可能會導致腫瘤。細胞及時響應外界刺激的一個策略是形成轉錄工廠，即將應答刺激的多個基因和多個RNA聚合酶拉到一起進行高效、協同的轉錄表達，但是這一過程如何發生和調控尚不清楚。
  • 科學家發現核內肌動蛋白調控轉錄機制—新聞—科學網
    這個機理可能是基因調控快速響應環境刺激的分子基礎。 應激性是生命的基本特徵，響應外界刺激的基因表達調控在細胞水平決定了細胞增殖、分化、遷移和死亡，在器官和生物體水平決定了發育、免疫應答和神經可塑性，其調控異常可能會導致腫瘤。細胞及時響應外界刺激的一個策略是形成轉錄工廠，即將應答刺激的多個基因和多個RNA聚合酶拉到一起進行高效、協同的轉錄表達，但是這一過程如何發生和調控尚不清楚。
  • Science重磅新發現:這個腦區也能影響記憶
    到目前為止，海馬體被認為是負責記憶的最重要的腦區，其他區域只作為輔助。然而，1月13日發表在《科學》雜誌的一項研究發現，稱為內嗅皮層的腦區在記憶中起著新的獨立作用。 由奧地利科學技術協會（IST Austria）的 Jozsef Csicsvari 教授領導的一組研究人員表明，在大鼠中，內嗅皮層重現與海馬體輸入無關的運動記憶。
  • 復旦科學家發現腦區調控動機行為機制，為睡眠障礙治療提供新思路
    黃志力課題組經研究發現，存在於伏隔核腦區中的多巴胺的兩種不同受體陽性神經元分別可調控覺醒和睡眠，而腹側蒼白球（腦區）則是這二類神經元的下遊「成員」之一，但其本身是否調控覺醒和動機行為不明。為搞清楚這一問題，研究人員運用神經科學前沿研究方法，發現腹側蒼白球（腦區）中有一類抑制性γ-氨基丁酸能神經元在覺醒期時活性升高，而在睡眠期時活性降低。
  • 科學家證實腦區調控動機行為和覺醒機制
    復旦大學基礎醫學院藥理學系、腦科學研究院教授黃志力和曲衛敏課題組研究發現，對人類運動、情感、認知、藥物成癮及獎賞等起重要作用的腹側蒼白球（腦區）中有一種抑制性γ—氨基丁酸能神經元可調控覺醒，變性或抑制此類神經元能顯著降低覺醒等活動。
  • Science Advances報導西北工業大學黃維院士團隊在調控光致變色...
    西工大新聞網4月22日電（東赫）近日，西北工業大學柔性電子研究院（柔性電子前沿科學中心）首席科學家黃維院士和南京郵電大學信息材料與納米技術研究院趙強教授團隊在實現光致變色材料響應行為方面取得了新進展，研究成果
  • 超聲神經調控的分子機理研究獲進展
    據悉，基於物理場的神經調控技術，如電、磁和光遺傳技術等是近年來推動神經科學快速發展的重要動力，並為治療腦疾病提供了新方法。基於超聲的無創神經調控技術，被認為是最具有臨床轉化前景的下一代神經調控技術之一，它具有無創、大穿透深度、高時空分布率等優點。其調控效果在神經元、線蟲、小鼠、非人靈長類動物等多種尺度目標上得到了驗證。
  • Nature:中國科學家揭示腦-脾神經環路控制抗體免疫應答新機制
    通過小鼠模型，該研究發現了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路；這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，並可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調控。據作者介紹，這是迄今發現的第一條解剖學明確、由神經信號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，它的發現為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。
  • BIOPIC孫育傑課題組在Science Advances發文揭示核內肌動蛋白調控...
    響應外界刺激的基因表達調控在細胞水平決定了細胞增殖、分化、遷移和死亡，在器官和生物體水平決定了發育、免疫應答和神經可塑性，其調控異常可能會導致腫瘤。細胞及時響應外界刺激的一個策略是形成轉錄工廠，即將應答刺激的多個基因和多個RNA聚合酶拉到一起進行高效、協同的轉錄表達，但是這一過程如何發生和調控尚不清楚。
  • 科學家發現神經退行性疾病防治新靶點—新聞—科學網
    復旦大學附屬華山醫院神經內科鬱金泰教授、董強教授臨床科研團隊與青島大學附屬青島市立醫院譚蘭教授團隊、哈佛大學麻省總院張燦教授和陸軍軍醫大學大坪醫院王延江教授等合作，首次發現一個全新的基因（FAM171A2）與阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的發病風險顯著相關，該基因通過調節血腦屏障和神經炎症等方面的功能，參與了神經變性疾病的發生。
  • Science:新發現揭示遺傳調控的多樣性
    這項新研究提供了全面的圖譜，描繪了遺傳變異如何影響基因調控以及這些細胞變化如何導致常見和罕見疾病及性狀的遺傳風險。相關結果在《Science》雜誌和其他期刊上發表。（圖片來源：Www.pixabay.com）Lappalainen博士是哥倫比亞大學系統生物學系的聯合任命的副教授。
  • 科學家利用人類組織篩選新技術發現大腦尺寸調控基因
    科學家利用人類組織篩選新技術發現大腦尺寸調控基因 作者：小柯機器人 發布時間：2020/10/30 14:49:52 奧地利科學院Jürgen A.
  • 吃薯片後想喝水 不同渴覺背後存在大腦調控機制
    大腦調控機制科技日報訊 (實習記者張佳欣)為什麼我們吃了鹹的薯片之後想喝水，為什麼在運動後想喝功能性飲料？外周感覺系統，例如嗅覺和味覺，可以通過不同的細胞類型檢測多種不同的信號。作為中樞感覺系統的大腦，可以調控至少兩種類型的渴覺，雖然兩種渴覺都會引起液體攝入的行為，但對溶質的偏好卻截然不同，以維持內環境穩態。
  • Cell Reports:中科院神經所揭示調控雄性小鼠攻擊行為的神經機制
    腦科學與智能技術卓越創新中心報導攻擊行為是大多數脊椎動物甚至無脊椎動物中非常重要的本能行為之一，在人類社會中，攻擊行為以及無法控制的憤怒及衝動，也是精神類疾病如躁狂症、雙向情感障礙等重要的表現形式，因此對於攻擊行為發生的神經基礎研究，以及遺傳分子、外界環境對於攻擊行為神經環路的影響
  • 同為孤獨症,不同模型表現不同
    原創 狗尾巴花 神經現實 收錄於話題#神經前研 | NeuroHub74個文獻：Han, K.A., Yoon, T.H., Shin, J. et al.此前的研究雖然觀察到了Shank2和Shank3小鼠的社會支配（social dominance）行為不同，也發現了幾種受到影響的突觸，卻缺少對兩種模型的社會合作（social cooperative）行為的研究。這項研究旨在填補這一空白。
  • 2020年Science 十大醫學研究與發現丨梅斯評述
    在歐洲，德國生物技術公司BioNTech與製藥巨頭輝瑞公司合作開發瑞輝疫苗。同時，牛津大學與阿斯利康也合作開發新冠疫苗。 國產疫苗採用傳統的病毒滅活技術，Moderna和輝瑞推出信使RNA（mRNA）疫苗，為刺突蛋白設計了遺傳密碼片段，並將它們包裹在一層脂肪中，以便進入人體細胞，再製成病毒蛋白。
  • 浙大科學家研發出活體繪製腦功能連接組的新方法
    他們藉助7T功能磁共振系統（fMRI）的巨大成像優勢，並結合紅外光神經刺激（Infrared Neural Stimulation），開發出紅外光神經刺激功能磁共振整合技術（INS-fMRI），並首次在活體腦中獲得亞毫米級的腦連接組，使我們能更快速、更系統、更清晰地看清「大腦交通圖」，了解信息的傳遞。