科學家發現精子發育過程中蛋白質翻譯激活重要機制

2020-11-29 中國科學院

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　　北京時間12月13日凌晨，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組與國內外多家實驗室合作的文章「A Translation-Activating Function of MIWI/piRNA during Mouse Spermiogenesis」在國際學術期刊《細胞》上發表。該研究報導了精子細胞內的MIWI（小鼠PIWI）/piRNA複合體可作為蛋白質生產的調控「機器」，激活小鼠精子細胞中蛋白質的翻譯，保障功能性精子的生成，揭示了PIWI/piRNA的一種全新功能。

　　在精子細胞演變為精子的過程中，隨著精子細胞變形和細胞核的壓縮，基因轉錄活動將逐漸降低直至完全停止，那些為精子細胞後期階段發育所需的基因都需要提前轉錄為信使核糖核酸（mRNA），然後以翻譯抑制狀態儲存在精子細胞中，直到特定發育階段再被激活翻譯，以合成蛋白質發揮作用。這就是精子形成過程中經典的「轉錄-翻譯解偶聯」現象，但如何讓「停工」進入「倉庫」的mRNA重啟工作狀態？這一直是生殖生物學中一個不解之謎。

　　PIWI蛋白主要在動物生殖系統中表達，對於動物生殖細胞的分化發育至關重要。而PIWI蛋白功能的發揮離不開一類動物生殖細胞特異性小分子非編碼RNA——piRNA的參與。PIWI/piRNA複合體通過沉默基因組中的可移動性遺傳元件，維持了生殖細胞基因組的穩定性和完整性，同時還可以在轉錄後水平負調控蛋白編碼基因的表達。

　　在劉默芳研究組的前期研究中，他們發現小鼠PIWI（MIWI）/piRNA通過類似miRNA或siRNA的機制，在小鼠後期精子細胞中介導mRNA降解和清除。在研究過程中，他們意外地發現一些piRNA可促進其靶mRNA的翻譯，暗示MIWI/piRNA可能在精子細胞中的「轉錄-翻譯解偶聯」中發揮作用。在當前這項研究工作中，劉默芳研究組深入系統地研究了MIWI/piRNA「正向」調控靶基因翻譯的分子機制，通過大量生化實驗和細胞生物學實驗，發現真核生物翻譯起始因子eIF3f 和RNA結合蛋白HuR等多個蛋白質因子為MIWI/piRNA激活靶mRNA必需。

　　為了探究這一新發現的翻譯激活機制是否的確參與了精子細胞中的基因表達，他們首先分析了小鼠精母細胞和單倍體精子細胞中靶基因的mRNA和蛋白質表達，發現MIWI/piRNA靶基因受控於「轉錄-翻譯解偶聯」調控，並證明MIWI、HuR以及MIWI-eIF3f相互作用等為這些靶基因的蛋白質翻譯必需。進一步，通過核糖體印跡測序技術和定量蛋白質組分析，他們發現精子細胞中有一大群mRNA的翻譯可能都受控於MIWI/piRNA，顯示這種新發現的MIWI/piRNA調控作用廣泛參與精子細胞中的mRNA翻譯激活。

　　為探索該MIWI/piRNA新調控作用的生物學功能，圍繞對頂體組裝至關重要的兩個靶基因Agfg1和Tbpl1，研究人員發現從Miwi敲低精子細胞衍生而來的精子發生了嚴重的頂體缺陷，而通過在Miwi敲低精子細胞中恢復Agfg1和Tbpl1的表達，有效拯救了精子的頂體缺陷，證明MIWI/piRNA介導的翻譯激活作用至少為精子細胞發育過程中的頂體組裝必需。

　　他們進一步探索了為何MIWI/piRNA可以在精子細胞中發揮翻譯激活和mRNA降解等兩種截然相反的作用？通過分析在不同發育階段雄性生殖細胞中的MIWI複合物組成，研究人員發現MIWI/eIF3f/HuR翻譯激活複合物主要在球形精子細胞中組裝。而劉默芳研究組此前的研究發現，MIWI/CAF1降解複合物主要在延長型和長形精子細胞中組裝。這些研究工作共同表明，MIWI/piRNA在小鼠精子細胞中對mRNA的調控具有雙重性，在早期階段精子細胞中主要通過與eIF3f和HuR相互作用激活mRNA翻譯，而在後期精子細胞中則主要通過與脫腺苷酶CAF1相互作用介導mRNA清除降解。同時也表明，PIWI/piRNA在精子發生過程中的功能是以一種動態的、嚴格時空特異性的方式來完成的。PIWI/piRNA在精子發生的不同階段通過與不同蛋白因子相互作用，組裝成功能特異的PIWI/piRNA「機器」，從而完成相應的生物學功能，確保生精細胞發育及精子形成有序進行。

　　據不完全統計，我國近20年不孕不育率從6.9% 升至17.1%，其中近50%是男性因素導致。環境汙染、生活壓力、遺傳突變等因素是造成男性不育的重要原因，但目前有一半以上不育男性無法明確其病因。劉默芳研究組此前在男性不育症患者中鑑定到一類拮抗人PIWI蛋白泛素化修飾的Piwi基因突變，並證明此類突變通過影響精子形成後期組蛋白-魚精蛋白交換而導致精子形成受阻，首次證明了Piwi基因突變與男性不育相關。當前這項研究工作發現MIWI/piRNA介導精子細胞中翻譯激活，不僅為解析精子形成過程中「轉錄-翻譯解偶聯」謎團提供了新線索，還將有助於解析精子形成障礙的致病機理，並為相關男性不育症的相關診斷治療提供理論依據和方法技術。

　　該項研究工作由劉默芳研究組與武漢大學周宇研究組、上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組合作完成。分子細胞卓越中心博士戴鵬、王鑫，美國加州大學聖地牙哥分校博士苟蘭濤、分子細胞卓越中心博士研究生李智彤、溫澤和武漢大學博士研究生陳宗貴為該研究論文的共同第一作者。此項研究同時得到美國加州大學聖地牙哥分校教授付向東、分子細胞卓越中心研究員李黨生、李勁松等的大力協助。該項成果受到國家自然科學基金委、科技部、中科院、教育部、上海市科委、中國博後基金、SA-SIBS等的經費支持。該工作的數據收集還得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺以及中科院蛋白質科學中心（上海）等的支持。

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　　piRNA（指揮棒）指揮PIWI（琵琶）、eIF3f（二胡）和HuR（箜篌），激活了靶基因的翻譯（五線譜）。音樂家面前的樂譜是編碼「精子」的密碼子。隨著指揮棒的擺動，樂譜變成美妙的旋律，象徵著不斷產生精子。

MIWI/piRNA 複合體激活小鼠精子細胞中mRNA翻譯的機製圖

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