據哈佛大學（Harvard University）的提供的消息，哈佛大學化學和化學生物學系名譽化學教授岸義人(Yoshito Kishi)說：「我們花了幾十年時間進行基礎研究，取得了非常顯著的進展。」這就是一個醞釀了30年的壯舉: 岸義人領導的哈佛大學的化學家們已經完成了一篇新論文，在其中所稱是「藥物發現的裡程碑」，該論文論述了哈利洪德林（halichondrin）的全合成。哈利洪德林在小鼠研究中被認為是一種有效的抗癌劑，並在天然的海綿體中發現——儘管含有量很少——哈利洪德林類（halichondrins）分子結構極其複雜，從未在實驗室中大規模合成過。
岸義人是哈佛大學化學與化學生物學系莫裡斯·勒布（Morris Loeb）的名譽化學教授,已經完成了有足夠數量的E7130合成。E7130也是屬於從海綿體中提取的哈利洪德林類化合物中的一種,具有潛在抗腫瘤活性。經靜脈滴注後，E7130可與微管蛋白vinca結構域結合，抑制微管蛋白聚合和微管組裝，從而抑制有絲分裂紡錘體組裝，誘導細胞周期阻滯在G2/M期。為了嚴格的研究其生物活性、藥理特性和有效性,與日本衛材製藥公司（Japanese pharmaceutical company Eisai）的研究人員進行合作。此分子已經經歷了異常快速的發展，並已在日本進行了一期臨床試驗，由哈佛大學技術開發辦公室(Harvard's Office of Technology Development，OTD)授權給衛材（Eisai）製藥公司。該公司希望在適當的時候在美國開始第二次臨床試驗。
岸義人實驗室的研究成果，通過與衛材長達三年的緊密合作，於2019年6月17日發表在開放獲取的自然雜誌社出版的《科學報告》(Scientific Reports)上——Satoshi Kawano, Ken Ito, Kenzo Yahata, Kazunobu Kira, Takanori Abe, Tsuyoshi Akagi, Makoto Asano, Kentaro Iso, Yuki Sato, Fumiyoshi Matsuura, Isao Ohashi, Yasunobu Matsumoto, Minetaka Isomura, Takeo Sasaki, Takashi Fukuyama, Yusuke Miyashita, Yosuke Kaburagi, Akira Yokoi, Osamu Asano,Takashi Owa, Yoshito Kishi. A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports, 2019, 9, Article number: 8656.DOI: 10.1038/s41598-019-45001-9。
本文報導了高效哈利洪德林類化合物E7130(halichondrin molecule E7130) 的全合成,並已經製得E7130分子11.5 g，其純度為99.81%，並對其作用模式進行了表徵。在臨床前研究中，研究小組已經確定它不僅是一種微管動力學抑制劑，正如之前所認識的，而且是一種新的靶向腫瘤微環境的藥物。
岸義人說：「我們花了幾十年的時間進行基礎研究，如今取得了巨大的進步。」自1978年以來，岸義人的實驗室一直得到美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)下屬的美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)的大力支持，以天然產物的合成作為研究目標。
通過全合成得到的完整的E7130分子的結構尤其難以複製，因為它有31個手性中心，每個不對稱點必須正確定位。換句話說，要想得到它有大約40億種方法會出錯。
33年前，當日本研究人員首次發現這種天然產物時，立即引起了人們的興趣。衛材腫瘤業務集團的首席醫藥創意官和首席發現官、論文作者之一大和田孝（Takashi Owa）博士回憶說：「當時，他們意識到，哈利洪德林類化合物（halichondrins）看起來非常有效。」但是，隨著時間的推移，NCI的研究人員測試了少量的它，認識到它正在影響微管的形成，這是細胞分裂必不可少的。大和田孝博士解釋說:「由於這種天然產物的獨特結構，許多人對這種行為模式很感興趣，研究人員想做一項臨床研究，但藥物供應不足成為進行臨床研究的攔路虎。」因此，一拖30年過去了，非常不幸，但岸義人教授是這一領域的先驅。」
多年來，岸義人實驗室採用了先進的聚集合成（convergent synthesis）方法，使複雜分子能夠從亞單位（subunits）組裝而成，而並非線性構建。另一個創新，現在被稱為野崎-檜山-岸反應（Nozaki-Hiyama-Kishi reaction，簡稱「NHK反應」）是由鎳或鉻介導的烯丙基或乙烯基滷與醛偶聯為醇的反應。該反應的反應形式與Barbier 反應相同，保護高反應性官能團的組裝。
該反應系高井和彥、野崎一（Hitosi Nozaki）和檜山為次郎（Tamejiro Hiyama）在1977年報導，其最早發現的為鉻(Ⅱ)催化的苯甲醛與烯丙基氯間的偶聯，其中鉻(Ⅱ)鹽由氯化鉻(Ⅲ)與氫化鋁鋰作用製得。
1983年反應適用範圍被拓展至以乙烯基滷、三氟甲磺酸酯和芳基碘化物或溴化物作為底物。研究發現反應效果與氯化鉻(Ⅱ)的來源有很大關係。1986年，高井和彥等人發現了氯化鉻(Ⅱ)中的鎳雜質對碳鉻鍵形成有明顯的促進作用，從而發現鎳對反應的共催化作用。
同年，岸義人（Yoshito Kishi）等在合成沙海葵毒素（palytoxin）時，也分別發現鎳的催化作用。
1992年，岸義人和他的同事完成了第一個哈利洪德林（halichondrin）分子(halichondrin B)的全合成，該過程需要100多個化學反應序列，總收率不足1%。然而，這是一項重大成就，而這種分子的簡化版本——艾瑞布林（eribulin）——成為了一種治療轉移性乳腺癌和脂肪肉瘤的藥物，目前由日本衛材藥業上市銷售。從那以後，岸義人的實驗室一直從事有機合成的基礎研究，包括發現和開發在合成後期可用的新反應。
岸義人說:「1992年，合成一克重的海參鹼是不可想像的，但三年前，我們向衛材藥業提出了這個想法。有機合成已經發展到另一個水平，即使分子的複雜性在幾年前是不可企及的。我們很高興看到我們的基本化學發現，現在使大規模合成這種化合物成為可能。」
大和田孝說:「這是全合成方面一個前所未有的成就，也是一個特殊的成就。「沒有人能夠在10g範圍內生產出哈利洪德林類（halichondrins）化合物1mg，僅此而已。他們已經完成了驚人的全合成，使我們能夠啟動E7130的臨床試驗。」
該團隊的科學報告論文描述了在動物模型中進行的體外和體內研究的結果，闡明了分子的複雜作用模式。研究小組發現E7130可以增加腫瘤內CD31陽性內皮細胞(intratumoral CD31-positive endothelial cells)，減少腫瘤微環境中可能參與腫瘤向惡性轉化的α- SMA陽性成纖維細胞(alpha-SMA-positive cancer-associated fibroblasts)。
大和田孝說:「岸義人教授的專業知識為我們提供了這樣一個令人興奮和獨特的機會，來測試我們系統中的分子。」「我從未經歷過這種高效、快速、成功的合作。僅僅三年的合作就把這種複雜分子從發現階段帶到了臨床開發階段，並具有非常獨特的機制和作用模式。對我來說，這是一種藥物研發的創新記錄。」
「衛材和哈佛大學的科學家之間的合作是學術界和產業界共同努力的一個例子，他們成功地加速了一種新療法的開發，這種療法可能會解決一些重要的尚未得到滿足的醫療需求，」哈佛大學OTD戰略夥伴關係董事總經理薇薇安•柏林(Vivian Berlin)表示，「這種合作精神和透明的關係對項目的成功做出了巨大的貢獻。」
大和田孝補充說：「沒有OTD，這種合作永遠不會發生。哈佛OTD一直是連接業界和哈佛研究人員的核心，並促成有關如何建立雙贏關係展開討論。」更多信息請注意瀏覽原文或者相關報導。
來源：科學網諸平的博客
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