合成化學與其他旨在觀察和理解自然的學科最大的不同在於——自誕生之日（1828年維勒人工合成尿素）起就不斷的創造著新物質，為人類的衣、食、住、行、醫等等各個方面帶來巨大的變革和便利。經過近兩百年的發展，一代代合成化學家的創新和努力已經極大地豐富了我們的物質生活，提高了我們的生命質量。面對這些非凡的成就，有人認為合成化學已經發展的足夠完善，達到頂峰難以更進一步，再大的投入也罕有相匹配的產出。以製藥領域為例，著名化學期刊Organic Process Research & Development 就曾發表社論，表示對合成人員前景的擔憂，他們發現僅在英國，製藥巨頭如GSK、Astra Zeneca和Pfizer就裁員了數千個合成研究員 [1]。最近來自美國默克（Merck & Co. Inc.）Global Chemistry部門的研究人員Kevin R. Campos、Paul J. Coleman等人聯名在Science 上發表題為「The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry」的綜述，從多個方面分析了合成化學對製藥工業的重要性，並指出了未來有機合成和藥物研發具有一致的發展方向 [2]。
合成化學的發展是藥物發現創新的驅動力。圖片來源：Science
一、方法學創新對藥物發現和合成極為重要
進入21世紀的這近20年，儘管大多數諾貝爾化學獎頒給了研究生物化學和材料的科學家，但對方法學的創新還是受到學術界和工業界的肯定。例如不對稱氫化（2001年諾獎）、不對稱環氧化（2001年諾獎）、烯烴複分解反應（2005年諾獎）、鈀催化交叉偶聯反應（2010年諾獎）、過渡金屬催化C-X鍵構築、選擇性C-H官能團化、廉價實用的氟化/三氟甲基化等方法學極大的方便了化合物庫的建設、構效關係（SAR）研究以及合成工藝開發，為發現具有成藥性的化合物提供高效的支持。
最經典的例子莫過於西格列汀（Sitagliptin）的工藝優化。美國默克最初是利用Mitsunobu反應引入手性氨基的，不僅原子利用率低，而且由於使用三苯基膦會產生大量副產物三苯氧磷。後來引入不對稱氫化技術（[Rh(COD)Cl]2和t-Bu Josiphos），大大降低副產物的產生，同時使成本下降70%，並無工業廢水的排放 [3]。為此，美國默克西格列汀的化學工藝團隊榮獲2006年度「美國總統綠色化學挑戰獎」。考慮到不對稱氫化所使用的貴金屬銠是稀有貴金屬，生產成本受市場波動影響很大，例如從2006年初到2008年7月，銠的價格從每盎司3000美元就漲到每盎司10000美元。基於以上因素，美國默克和Codexis公司合作開發出人工改造的轉氨酶，直接將酮轉化成所需要的手性胺，避免了高壓反應和重金屬使用。2010年，美國默克再一次榮獲「美國總統綠色化學挑戰獎——更綠色的反應條件獎」 [4]。
Sitagliptin工藝優化。圖片來源：Science
二、合成化學正在與其他科學融合促進藥物研發
事實上，合成化學在以其獨特的形式向前發展的同時，也在與其他科學進行互補、交叉或融合，推進生命科學基礎研究並把這些成果轉化為藥物，比如抗體偶聯藥物（ADCs）、蛋白質定點修飾物等。除了上文提到的人工轉氨酶外，利用特定功能的酶催化進行藥物合成也卓有成效，2018年諾貝爾化學獎更是頒發給發明「酶的定向進化」的弗朗西斯•阿諾德（諾獎弟子跟你聊聊「定向進化」那些事）。因此，生物催化作為藥物發現的一種工具、藥物代謝產物合成的一種有價值的方法以及實現結構功能快速模擬合成的工具變得越來越普遍。加大對生物催化的投入，可為合成化學提供創新解決方案。例如，近年很熱的腫瘤免疫靶點STING來說，其內源性激動劑2',3'-cGAMP是在環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）作用下高效合成的。如果想要開發其類似物研究它們的構效關係，對傳統的化學合成來說極具挑戰，而利用cGAS催化則能快速構建化合物庫（Phil Baran攜手BMS的Science 巨作：顛覆性合成新方法，推動小核酸製藥技術革命） [5]。
生物催化合成新型環狀雙核苷庫。圖片來源：Science
另一方面，對生物大分子（蛋白質、核酸、糖類等）結構、功能和相互作用的研究，尤其是它們在活細胞內的實時追蹤，是藥物研發的基礎，因此標記這些生物大分子就變得非常重要。過去常用的方法是用螢光蛋白標記，但只能做到蛋白兩端的標記無法定點標記，且螢光蛋白本身屬於大分子，可能會影響生物大分子的結構或構象進而影響其功能。現在最先進的技術是生物正交反應（Bio-orthogonal chemistry），這就需要創新合成方法學以在活細胞內進行大分子的特異性標記，目前已發展的反應類型有金屬催化（如Click反應、鈀催化偶聯反應、釕催化烯烴複分解反應等）、光催化（如Photoclick反應）和無需催化劑（D-A反應和其他環加成反應）三種類型，對治療藥物的發現具有重要價值 [6]。
合成化學創新調控蛋白質修飾。圖片來源：Science
三、合成化學的發展方向
高通量實驗發展
在生物學中高通量篩選是發現先導化合物的重要手段，近年來這一概念（高通量實驗HTE）也被引入到合成化學中。利用這項技術，科學家能夠在短時間內並行進行成百上千個實驗來驗證設想，整體性地探索決定反應結果的各種離散變量（催化劑、試劑、溶劑、添加劑）和連續變量（溫度、濃度、化學計量學）的不同參數，使合成化學家得到指數級的數據，從根本上加速變革性合成方法的發現。以抗病毒利特莫韋（Letemovir）合成的關鍵反應——不對稱aza-Michael反應為例，化學家通過端對端的HTE工具在短時間內檢測了大量氫鍵催化劑，最終優化了這個反應 [7]。未來HTE將與其他先進的分析技術或生物測試技術聯用（如MISER、MALDI），可以加速甚至從根本上改變藥物發現的方式。
高通量實驗加速反應條件優化。圖片來源：Science
計算方法進化
計算化學、機器學習的發展與應用正在為合成化學帶來革命性影響，比如可以通過深度學習算法的應用來揭示新的化學反應，擴大對新化合物的獲取。例如英國格拉斯哥大學Leroy Cronin教授近期報導了像化學家一樣探索新反應的「AI」機器人（點擊閱讀詳細），通過機器學習和自動化合成實現了四種新穎的合成方法 [8]。另一個近期的例子，化學家利用量子化學方法密度泛函理論分析來設計新型催化劑催化核苷類化合物前藥的合成 [9]。在這個反應中最大的挑戰來自於核糖3'-OH和5'-OH的選擇性問題。美國默克科研人員通過催化機理結合DFT過渡態分析在實驗前就預測了催化劑效率，成功的設計了催化劑實現了高區域選擇和對映選擇性合成（美國Merck公司Science：利用多功能催化劑立體選擇性構建磷手性中心）。此外，機器學習被用來成功地預測單個反應的性能，在預測合成路線、主要產品、副產品和最佳條件等方面都得到廣泛應用，極大提高藥物研發效率（時代拋棄你時，不會說再見——計算機設計合成路線連獲突破）。
計算化學模型開發新型催化劑。圖片來源：Science
展望
合成化學對於藥物發現的重要性無需多言，新的合成方法學的開發不僅可以大大提高小分子藥物的生成速度，同時也對那些常規合成難以企及的複雜結構大分子藥物的發現提供機會。未來最理想的狀態也許是可以通過分子編輯（molecular editing）工具在一個分子中任意的替換、添加、刪除或插入原子，屆時藥物發現的種種約束條件將蕩然無存，唯一的限制只是化學家的想像力！
未來雖遠但並非虛妄，但只有對合成化學持續投入，才有可能使我們接近並最終實現這一終極目標。
參考文獻：
1. Laird, Is there a Future for Organic Chemists in the Pharmaceutical Industry outside China and India? Org. Process Res. Dev., 2010, 14, 749
2. Kevin R. Campos, Paul J. Coleman, et al.; The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry. Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aat0805.
3. Andrew M. Clausen, et al.; Identification of Ammonium Chloride as an Effective Promoter of the Asymmetric Hydrogenation of a β-Enamine Amide. Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 723
4. Christopher K. Savile; et al.; Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture. Science, 2010, 329, 305
5. K. W. Knouse et al., Unlocking P(V): Reagents for chiral phosphorothioate synthesis. Science, 2018, 361, 1234
6. S. Bloom et al., Decarboxylative alkylation for site-selective bioconjugation of native proteins via oxidation potentials. Nat. Chem., 2018, 10, 205
7. C. K. Chung et al., Asymmetric Hydrogen Bonding Catalysis for the Synthesis of Dihydroquinazoline-Containing Antiviral, Letermovir. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10637
8. J. M. Granda, L. Donina, V. Dragone, D.-L. Long, L. Cronin, Controlling an organic synthesis robot with machine learning to search for new reactivity. Nature, 2018, 559, 377
9. D. A. DiRocco et al., A multifunctional catalyst that stereoselectively assembles prodrugs. Science, 2017, 356, 426
（本文由Synthon供稿）
本文版權屬於X-MOL（x-mol.com），未經許可謝絕轉載！歡迎讀者朋友們分享到朋友圈or微博！
長按下圖識別圖中二維碼，輕鬆關注我們！
點擊「閱讀原文」，查看 化學 • 材料 領域所有收錄期刊