原創 | 合成化學在製藥工業中的重要性

歷史上小分子藥物如嗎啡、阿司匹林來自自然界。雖然自然界有很多奇妙的藥物，但是這些藥物多半是宿主在生物演化過程中為了自我保護合成的、並不是為了治療人類疾病，你需要的類似物自然界未必有。如果遇到天災如罌粟遭蝗蟲襲擊大面積銷毀則藥物供給就成了問題。當然有些藥物沒有天災也天然產量有限，如紫杉醇。所以人工合成無論從擴展化學空間到保證供應鏈穩定都十分重要。

最早的合成藥物來自另一個化工產業，早期的磺胺類抗生素來自染料工業。說起來也是巧，染料工業開始於另一類抗生素的合成嘗試。威廉·珀金在合成化學非常落後時試圖合成奎寧，結果用力過猛得到了苯胺紫，開闢了人工合成染料領域。後來人們從這些染料中篩出第一類抗生素，所謂山不轉水轉。有機合成經20世紀幾位大師的協力推動迅速成熟，到了20世紀末所有人都認為任何複雜化合物只要有足夠人力物力都能人工合成。既然已經是成熟技術就沒有必要作為核心技術保留，很多大藥廠和生物技術公司將合成工作外包給CRO。

但這只是問題的一面。只要有足夠子孫愚公也能把門口兩座大山移走，但要是山底下沒礦這些子孫為什麼要和太行王屋較勁呢？這也是合成化學在製藥行業的情況。雖然化學反應千千萬，但製藥工業常用的反應一隻手能數過來。原因很簡單，只有最可靠的反應才能跟上項目的進程，誰也沒有時間去優化一個不靠譜的反應去做一個性質未知的新化合物。如果可靠的反應增加，化學空間也會隨之擴張、新的性質會被發現、新型藥物會更快來臨。換句話說，合成化學可以驅動新藥發現。現在平面化合物太多是因為合成方法的貧窮限制了想像力。

20年前組合化學曾被認為是擴展化學空間的顛覆性發明，但後來因為骨架多樣性太差沒有太大影響。計算機輔助設計也曾令業界興奮一段時間，如果計算可靠多花點時間合成複雜化合物也值得，但後來證明計算不可靠時候更多。所以開發合成新技術還是最可靠的策略。這篇文章介紹了多個新技術，如C-H活化、光催化合成複雜化合物，生物催化（在默沙東DPP4抑制劑的生產中起到關鍵作用），生物環境下的化學修飾如蛋白質胺基、羧基的修飾，超微量（納摩爾水平）反應條件的高通量篩選等。這些技術在新藥發現多個步驟可以提高效率、增加項目選擇的靈活性。

新藥發現過程複雜漫長，戰略的制定固然十分重要但執行的質量和效率同樣重要。選擇6月6日諾曼第登陸是突破德軍防線的優質決策，但是沒有數萬盟軍戰士的浴血奮戰和數千犧牲這個決策只有理論價值。同樣把人體基因學表型通過高活性、高選擇性、具有成藥性質的化合物重複需要多領域科學家多年的艱苦努力，合成化學是這個工程的重要組成部分。雖然任何複雜化合物都可以通過人工合成，但能在規定時間、規定地點合成的化合物數量遠遠低於行業外人士的想像。合成化學仍有創新空間。