「MEK抑制劑」全球已上市4大替尼藥物,國內恆瑞&天晴均有布局!

2021-01-17 藥渡
從事新藥研發！學習一切與新藥相關的知識！藥學領域的一名小學生！


Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，在很多惡性腫瘤中發現其蛋白過度表達或突變，是腫瘤領域的經典信號通路之一。針對於這條通路的靶向藥物已經有十幾個，而其中的MEK近年來備受關注，至今已有4個替尼類藥物獲FDA批准上市，且國內新藥領先企業的恆瑞、天晴均有品種布局！Ras/Raf/MEK/ERK過程中的MEK（絲裂原細胞外激酶），屬於雙重特異性激酶（相對不多見），通過酪氨酸和蘇氨酸2個調節位點的磷酸化激活下遊的ERK，並引發一系列的生物學功能；MEK家族成員2個，即MEK1&MEK2，兩者近85%的相同基因序列，生物學功能類似。MEK抑制劑的結合位點既不是ATP結合位點，也不是ERK1/2競爭位點，而是臨近MEK的疏水區位置，從而使ERK不能磷酸化；由於為非ATP競爭抑制劑，相對而言選擇性更好，特異性更強；進一步研究發現，單一的RAS或者RAF抑制劑的臨床療效有限，而MEK抑制劑對於無論是K-ras還是B-raf突變導致的惡性腫瘤均有顯著療效，尤其是在B-raf突變的腫瘤細胞株中，MEK通路的負反饋機制不存在，使得此類瘤株對MEK抑制劑的敏感性大大增加。現，MEK已有多個高選擇性藥物上市，數十個藥物處於臨床開發中。

圖1.1 Ras/Raf/MEK/ERK信號通路示意圖（圖片來源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001）

MEK抑制劑全球已上市藥物，起初最具代表性藥物當屬曲美替尼（Trametinib），2013年獲FDA批准上市，單藥用於治療BRAF-V600E或V600K突變的不能切除的或轉移性的黑色素瘤；曲美替尼的開發公司為GSK，後隨著諾華收購GSK的腫瘤業務，該品種當前也由諾華負責市場銷售。

2015年至今，另有3款替尼類品種獲批上市，而近兩年獲批上市的兩款替尼類藥物，均來自於Array BioPharma（專注於小分子抗癌藥物的開發，受輝瑞青睞），分別是2018年獲批上市的Binimetinib和2020年上市的Selumetinib；而適應症方面，已由黑色素瘤拓展到多發性神經纖維瘤。

國內對於MEK抑制劑的開發，當前共有5個臨床品種，整體處於I~II期；處於臨床II期研究的是上海科州的HL-085，處於臨床I期研究的分別為江蘇恆瑞的SHR-7390、正大天晴的TQB3234、基石藥業的CS-3006、及復星醫藥的FCN-159；臨床適應症開發以黑色素瘤為主要方向。


恆瑞公司的SHR-7390（2014年底CDE承辦），臨床擬用於結腸癌、肺癌、黑色素瘤，正在開展單藥及與PD-1抑制劑SHR-1210聯用的臨床研究，且該品種已於美國開展I期臨床試驗；與恆瑞公司同期比較的多為天晴，天晴公司的TQ-B3234（2015年CDE承辦）早於2016年開始招募臨床試驗者，時間上可以說與恆瑞是並駕齊驅，可以關注；基石公司的CS3006臨床I期試驗首例入組時間為2018年10月，時間上就明顯落後於恆瑞和天晴了；復星醫藥的FCN-159也是2018年獲得臨床批准，但在2020年6月再次拿到了NMPA對於其適應症I型神經纖維瘤的批准；而上海科州開發的HL-085（2016年CDE承辦）早於2018年即開展了「NRAS突變晚期黑色素瘤的I/II期臨床研究」，且於2019年進一步開展臨床研究，題目為「評估HL-085聯合維莫非尼治療BRAF V600突變的晚期實體瘤患者的安全性和藥代動力學的單臂、劑量爬坡和擴展的I期臨床研究」。

除上述品種外，全球大約還有近30幾個品種在研，品種分布已成梯度；但就國內而言，目前開發公司較少，且臨床階段相對靠前，該方向的藥物開發整體還是有一定的操作空間。而縱觀Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，雖為腫瘤領域的經典通路，但至今對於通路中每個重要靶標的藥物開發仍有較大空間。相信在未來，這條通路會給開發者帶來更多的驚喜，同時給患者更多的幫助！


參考

1. 抗腫瘤藥物 MEK 激酶抑制劑的研究進展. doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2013.05.013

2. MEK inhibitors beyond monotherapy: current and future development. 

http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2015.05.012

3. Cancer resistance to therapies against the EGFR-RAS-RAF pathway: the role of MEK. doi:  http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001

4. Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations.  https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.05.009

5. MEK 抑制劑的研究進展. doi：10.3969/j.issn.2095-1264.2017.05.01

6. FDA/CDE官網信息

7. 各大製藥公司官網公開信息




相關焦點

  • 「MEK抑制劑」全球已上市4大替尼藥物 國內恆瑞&天晴均有布局
    針對於這條通路的靶向藥物已經有十幾個，而其中的MEK近年來備受關注，至今已有4個替尼類藥物獲FDA批准上市，且國內新藥領先企業的恆瑞、天晴均有品種布局！圖1.1 Ras/Raf/MEK/ERK信號通路示意圖（圖片來源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001）MEK抑制劑~全球已上市4大替尼藥物MEK抑制劑全球已上市藥物，起初最具代表性藥物當屬曲美替尼（Trametinib），2013年獲FDA批准上市
  • 目前熱門藥物靶點有哪些？研發趨勢是什麼？
    截至目前，我國已上市4款進口抗PD-1/L1藥物，分別是納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗；4款國產抗PD-1藥物，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗。其中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲批適應症最多。國內已上市藥品的8家生產企業已經形成第一梯隊，開啟適應症、價格以及渠道之爭，每家都有超過10項適應症正在進行臨床試驗。
  • 小分子靶向藥群雄逐鹿 正大天晴、恆瑞「殺入」TOP10
    2020年1月至今，中國已批准5個國產抗腫瘤靶向藥物。除了江蘇豪森藥業的甲磺酸阿美替尼片和蘋果酸舒尼替尼膠囊外，小分子抗腫瘤靶向藥物還有蘇州特瑞藥業和正大天晴藥業集團的注射用硼替佐米，齊魯製藥的醋酸阿比特龍片。國內藥企的抗腫瘤小分子靶向藥物正逐漸向原研藥發起衝擊，市場持續洗牌。
  • 國內抗腫瘤藥市場:植物藥增長快,中藥製劑潛力大,單抗藥物將是最大...
    其中，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗為銷售額過70億美元的重磅產品；來那度胺、伊馬替尼、聚乙二醇非格司亭為銷售額近50億美元的大產品；硼替佐米、培美曲塞、阿比特龍、西妥昔單抗為銷售額20億～30億美元；較同期增長率在10.0%以上的產品有曲妥珠單抗(12.4%)、來那度胺(14.1%)、硼替佐米(11.5%)。近年來，新上市的產品阿比特龍較同期增長24.1%，表現突出。
  • 84個品種獲優先審評,恆瑞、百濟神州、正大天晴、羅氏
    轉眼，2020年已到了「丹桂飄香，秋風送爽」的8月，據藥智數據統計，2020年截至目前，累計有140個受理號（84個品種）獲優先審評資格，因受新冠疫情的影響，4至6月，藥物審評速度稍有減緩，現疫情基本得到控制，7月審評效率提升，有20個受理號12個品種被納入優先審評。
  • 從沃利替尼上市申請獲受理 談c-Met抑制劑研發現狀
    文丨Dopine近日，和黃醫藥宣布國家藥品監督管理局已經受理沃利替尼（savolitinib）治療間充質上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。沃利替尼是和黃醫藥自主研發的一款高選擇性c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，2011年和黃醫藥與阿斯利康就該藥達成合作協議。
  • RAS-RAF-MEK-ERK:經典腫瘤信號通路的全線藥物
    ，在研藥物管線也已成梯度分布，逐漸成為了一條作用機制明確且靶向藥物充沛的信號傳導通路。 RAF抑制劑，尤其是B-Raf/C-Raf抑制劑已有多個藥物品種上市，但多為多靶點多激酶抑制劑，如索拉非尼、培唑帕尼、維羅非尼、瑞戈非尼、達拉非尼、Encorafenib等；除已上市藥物外，進入臨床的品種＞20個。
  • 那些重磅小分子原料藥的布局機會分析
    博舒替尼對src家族激酶和 Bcr-Abl的抑制作用強於伊馬替尼，臨床試驗證實對於一線用藥伊馬替尼耐藥或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代藥物，不良反應在可接受範圍內，市場潛力較大。目前博舒替尼核心化合物專利及晶型專利均已失效，國內製劑申報的廠家有10家，包括北京賽林泰、濟南百諾、正大天晴、南京華威等，目前僅有杭州中美華東製藥正在進行BE試驗。
  • 恆瑞醫藥深度解析:歷久彌新,王者風範
    全球已上市 4 款 PARP 抑制劑，目前國內有 2 款獲批上市。PARP 是目前全球製藥領域的熱門靶點之一，有下一個 PD-1 之稱，目前在全球範圍內已有 4 款 PARP 抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的奧拉帕利、Clovis 的魯卡帕利、葛蘭素史克的尼拉帕利和輝瑞的他拉唑帕利，2018 年全球總銷售額近 10 億美元，其中奧拉帕利超過一半。
  • ...指數漲1.4% | 貝達藥業重磅新藥獲批上市,多家公司布局肥胖症藥物
    恩莎替尼的審批速度快於我們的預期，此前，我們預計恩莎替尼預計於下月初正式獲批。恩莎替尼的獲批意味著，繼埃克替尼之後，貝達藥業迎來了第2款上市的創新藥。此前，基於恩莎替尼國際多中心Ⅲ期臨床結果，公司表示，將積極準備恩沙替尼一線ALK陽性適應症的中美上市申報，一線適應症計劃於明年申報NDA。
  • c-Met單靶點抑制劑在研藥物
    對於接受第一代EGFR抑制劑治療後出現耐藥的NSCLC患者，大約50%的患者發生T790M+突變，另外還有10%的患者發生MET+/T790M-突變，而對於使用第三代EGFR抑制劑後出現耐藥的患者，大約有30%的患者發生MET+突變。c-Met抑制劑的出現將為這類MET+患者提供新的選擇。 2020年至今全球範圍內已經有兩個c-Met單靶點抑制劑獲批上市。
  • 中國新藥研發10強企業 - 恆瑞醫藥專區 - 生物谷
    恆瑞的pipeline以腫瘤、糖尿病為主，胃癌的有阿帕替尼、法米替尼，肺癌、乳腺癌的有吡咯替尼，皮膚癌有環咪德吉、烏咪德吉（未完全確定），傳統化療藥物有非洛他賽，化療輔佐藥物有海曲泊帕、聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子，口服降糖藥有瑞格列汀、恆格列淨、呋格列泛，這也是近年全球最熱的糖尿病靶點，恆瑞都是首次將me-too引入中國。
  • 意外發現或許可治晚期新冠,一文讀懂BTK抑制劑行業投資機會
    BTK抑制劑的市場規模為82.49億美元（577.43億元），全球熱點靶點藥物排名第三，其中強生/艾伯維聯合研發的伊布替尼全球市場份額98%。（2019年國內醫藥龍頭恆瑞醫藥全年收入為232.89億元）數據來源：魔方醫藥，富途證券整理看全球市場，BTK 抑制劑市場規模有望在五年內超百億美元，伊布替尼放量大超預期。
  • 創新輸出:恆瑞醫藥許可HLB-LS公司在韓國開發和銷售馬來酸吡咯替尼
    9月28日，恆瑞醫藥與韓國HLB Life Science Co., Ltd.公司（以下簡稱「HLB-LS公司」）達成協議，以1.057億美元交易總額將具有自主智慧財產權的抗腫瘤藥品馬來酸吡咯替尼片（以下簡稱「吡咯替尼」）項目有償許可給韓國HLB-LS公司，同時獲得HLB-LS公司的銷售分成。
  • 恆瑞醫藥:創新藥龍頭的下一站|聚焦國內醫藥生物產業重要公司
    2014年，恆瑞醫藥自主研製的另一款創新藥阿帕替尼獲批上市。此後，硫培非格司亭（19K）、吡咯替尼、卡瑞利珠單抗（復發/難治性霍奇金淋巴瘤適應症）、甲苯磺酸瑞馬唑侖、卡瑞利珠單抗（晚期肝細胞癌適應症）相繼獲批上市，恆瑞醫藥創新成果逐漸步入收穫期。據年報披露，2019年恆瑞醫藥艾瑞昔布片銷量為1617.59萬盒，同比增長68.18％。
  • FDA共批准45個小分子靶向藥物,僅有13個在國內上市
    ，僅有伊馬替尼和達沙替尼有仿製藥，其他均為原研進口。胃癌的靶向治療起步較晚，分子靶向藥物較少，治療靶點目前主要集中在VEGFR。伊馬替尼除了是白血病的一線用藥，也可以治療胃腸道間質瘤。而舒尼替尼和瑞戈非尼屬於多靶點藥物。值得一提的是，阿帕替尼是中國自主研發的一種小分子 VEGF 受體抑制劑。除了瑞戈非尼，其他三個分子靶向藥在中國均有上市。
  • 科倫、石藥集團等產品獲批上市;恆瑞、君實等產品獲批臨床
    4、健康元吸入用布地奈德混懸液獲批上市 7月23日，健康元發布公告稱其深圳太太藥業按新4類申報的吸入用布地奈德混懸液（規格：2ml：0.5mg）獲得NMPA上市批准，該藥品為國內繼正大天晴之後獲批的第2款，該規格則為國內首家。
  • 新藥獲批|2021年一月獲批藥物來啦!|藥物|多發性骨髓瘤|孤兒藥|fda...
    國內新藥獲批一、實體瘤齊魯抗腫瘤藥首仿 注射劑首家過評5日，NMPA官網公布了最新的藥品批准信息，齊魯製藥一舉拿下三個產品：曲氟尿苷替匹嘧啶片國內首仿、鹽酸法舒地爾注射液首家過評、鹽酸普拉克索片國內第三家。
  • 沃利替尼二期臨床結果公布,有望成中國首款上市MET抑制劑
    沃利替尼是由和黃醫藥自主研發的國產口服MET受體酪氨酸激酶抑制劑，5月29日，該藥用於治療治療間充質上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變非小細胞肺癌的新藥上市申請已獲得國家藥監局受理。陸舜教授向澎湃新聞記者表示，沃利替尼二期臨床試驗結果已經出來，單藥不一定需要三期臨床試驗，具體獲批時間暫時無法確定，但有希望成為中國本土第一款上市的MET抑制劑。