Brian Skotko還非常清楚地記得他第一天當唐氏綜合症志願者時的情景。那是在一個學校的操場上，聽他的同學用「R語（R-word，用來形容智障者的說話方式）」跟他們交流。
「我們有些人在日常生說中偶爾會說『我是個白痴』或者『你是個白痴』。」 Skotko說道。Skotko在他小時候也會說他的妹妹Kristin是白痴，不過Kristin真的有問題，她體內多了一條21號染色體。「我能夠切身體會到體內多了一條染色體的人是怎麼成長的。我也意識到我們很多時候要面對的並不是這條額外的染色體，而是我們所居住的社區，成長的環境。」
隨著Skotko慢慢長大，他對妹妹單純的兄妹之情也逐漸讓他對妹妹所患的21三體綜合症產生了興趣，以至於他最後成為了一名醫學遺傳學家。Skotko現在已經是美國波士頓市麻省綜合醫院唐氏綜合症項目組（Down Syndrome Program at Massachusetts General Hospital in Boston）的副組長了，他希望自己的努力能夠打破有關唐氏綜合症的一個固有「定論」，即這種疾病的智障症狀非常複雜，而且是持續終生的，根本不可能通過藥物手段治好。
Skotko的課題組以及世界上其他幾個課題組將於今年春天開展兩個大型的臨床試驗，對兩種藥物的臨床效果進行檢測，看看是否能夠緩解唐氏綜合症患者智力障礙的問題。其中有一種藥物針對的是唐氏綜合症患者和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）患者血液裡含量增多的一種化學物質。另外一種藥物鎖定的則是一種抑制性神經遞質（inhibitory neurotransmitter），這種抑制性神經遞質會抑制唐氏綜合症患者的大腦活動。不過這兩項臨床試驗也都面臨一定的困難和問題，比如找不到足夠的唐氏綜合症患者，獲得他們的知情同意也是一個問題。隨著醫療水平的進步，越來越多的唐氏綜合症患者能夠活到成年，乃至中年，如果這兩種藥物真的有作用，那對唐氏綜合症患者們將是一個極大的福音，這些藥物將可以幫助他們獨立地生活下去。
就在臨床試驗進行的同時，很多實驗室也在從事另外一項工作，即從根本上解決唐氏綜合症問題。有的實驗室打算讓唐氏綜合症患者的大腦發育回歸到正常的軌道上，有的實驗室則計劃讓多餘的那一條21號染色體徹底失活，從源頭上解決問題。美國波士頓市塔夫斯大學（Tufts University）胎兒遺傳學問題專家Diana Bianchi認為，雖然徹底治癒唐氏綜合症目前看起來還非常遙遠，但是這個目標並不是不可能實現的空想。
雖然徹底治癒唐氏綜合症目前看起來還非常遙遠，但是這個目標並不是不可能實現的空想。
——美國波士頓市塔夫斯大學胎兒遺傳學問題專家Diana Bianchi
事情的由來
早在1946年，當時著名的兒科醫生Benjamin Spock宣稱所有的唐氏綜合症患兒都應該被立即送到專門的機構當中撫養，因為Spock認為這些孩子基本不具備正常人的能力，所以讓他們與正常的孩子，及其家長分開生活反而會更好。這一論調讓大家對唐氏綜合症這種疾病產生了這樣一個印象，這是一種讓人無法成熟的疾病，而且患者的病情基本上不可能好轉，也難以融入整個社會，這一論調一直延續至今。
絕大部分唐氏綜合症患者都是因為在他們父母的精子或者卵子細胞形成，或者結合時，細胞裡的那對21號染色體（這是我們人體最小的一對染色體）沒有正常分開所導致的。這種精子細胞或者卵子細胞受精之後，形成的受精卵裡就會出現3條21號染色體，而正常情況下應該只有2條。科學家們認為，這條多出來的21號染色體上存在好幾百個基因，這會給受精卵及胚胎提供多餘的基因表達產物，使正常的蛋白質及化學物質平衡被打破，導致出現各種問題。
在Spock提出他的推薦意見的那個年代，大部分唐氏綜合症患者在成長到青少年時期之前都會因為伴隨的先天性心臟問題（congenital heart defects）、免疫缺陷問題（immune deficiencies），或白血病（leukemia）等問題而夭折。不過隨著醫療技術的不斷發展，比如各種抗生素和心臟瓣膜置換術的不斷成熟，上述這些伴隨疾病都能夠得到妥善的處置，所以現在唐氏綜合症患者已經可以存活到60多歲，但是這些患者智力低下，語言、學習及記憶能力障礙等問題還是得不到很好的解決。
美國伊利諾州芝加哥市的一家非營利機構——唐氏綜合症研究（Research Down Syndrome in Chicago, Illinois）機構的遺傳及細胞生物學家Robert Schoen認為，從Spock那個年代至今，有關唐氏綜合症問題最大的進步和變化並沒有發生在醫學方面，而是發生在社會方面。現如今，唐氏綜合症患者已經擁有了多項基本權力，比如入學受教育的權力，被僱傭參加工作的權力，免受歧視和虐待的權力，以及未來可能會接受治療的權力等等。Schoen提醒道：「我認為我們這一代的父母還在考慮唐氏綜合症患兒被社會接納之後的問題。」
「我認為我們這一代的父母還在考慮唐氏綜合症患兒被社會接納之後的問題。」
——唐氏綜合症研究者Robert Schoen
上面這些變化就實實在在的發生在美國麻薩諸塞州Elaine Chaisson的家裡。Chaisson 22歲大的孩子Brian就是一名唐氏綜合症患者，而且還是一名盲人，他是全美國第一位患有如此嚴重的身心疾病，還能就讀當地公立學校的學生。據Chaisson介紹，給Brian爭取到足夠的幫助是最為困難的，而且很難從社會上獲得幫助。學校裡很多同學總想打他，不過Brian也還能夠應付。
當Chaissons她們聽說了Skotko的這個臨床試驗項目之後，就立即趕去麻省綜合醫院報名了。Brian參加的那個項目是這兩個臨床試驗項目中規模較小的一個，只有24名唐氏綜合症患者參加，他們測試的藥物叫做鯊肌醇（scyllo-inositol），代號為ELND005，最開始是準備用來治療阿爾茨海默病的一種藥物。鯊肌醇是一種源自椰子樹（coconut palm）等植物的糖醇（sugar alcohol），科學家們通過動物實驗和細胞學試驗發現，它能夠破壞阿爾茨海默病患者腦內積聚的β澱粉樣蛋白斑塊。愛爾蘭都柏林的Elan生物技術公司（目前已經被美國Perrigo Co公司收購）對ELND005進行了更深入的研究，結果發現該藥物還能夠降低肌醇（myo-inositol）的水平，而我們知道肌醇與斑塊形成和認知能力損害有關。
唐氏綜合症患者大腦內的肌醇水平相當高，與記憶及學習能力密切相關的海馬區（hippocampus）的問題尤為嚴重。在唐氏綜合症患者40歲左右的時候，大約有75%的人的腦內都會類似於阿爾茨海默病那樣出現斑塊，而且出現痴呆（dementia）等症狀，這可能是因為多餘的21號染色體上的澱粉樣蛋白前體蛋白編碼基因（amyloid precursor protein gene）產生了大量的澱粉樣蛋白前體蛋白。雖然ELND005並不能幫助唐氏綜合症患者逆轉異常的大腦發育過程，但是Elan公司認為，降低腦內的肌醇含量也有助於通過提高神經元細胞之間溝通的效率，阻止有害斑塊繼續形成等機制改善患者的認知障礙症狀。
不過目前開展的這些研究工作只能夠對藥物的短期療效，比如對Brian的學習、記憶、語言等能力的改善情況進行評估，Chaissons則希望這些藥物還能夠避免Brian之後出現痴呆等更加嚴重的症狀。據Chaisson介紹，雖然她們對於試驗過程中的抽血等措施還存在一定的疑慮，但是最終參加這個臨床試驗的決定還是由Brian自己做出的，因為Brian知道自己有問題，他也不想一直都有問題。
Skotko則希望他們試驗的藥物能夠讓Brian徹底不再受某些認知障礙的困擾。Skotko也承認，對於這次的臨床試驗他懷有非常複雜的感情。他從他的妹妹，以及其他接受他調查過的幾百名唐氏綜合症患者那裡得到的一個感受就是，這些患者中絕大部分人對自己的生活、自己的身份，以及自己的看法都是非常滿意的。Skotko介紹說：「這些患者在學校和工作崗位上都表現得非常好，他們對自己的生活都很滿意。」
知情同意問題
在Mary Ellen McDonough辦公室的牆上貼滿了照片，照片裡全都是一張張生動的笑臉。每一張笑臉上都有一對杏仁形的眼睛、一個塌鼻子、一雙小耳朵，以及略微伸出的舌頭，這就是典型的先天愚型面容。其中有一張照片裡的年輕男子正坐在MRI檢查床上，對著鏡頭做出了「V」的手勢。McDonough是Skotko這次臨床試驗的合作夥伴，據他介紹，他自己也剛剛做了一個腦掃描檢查，這是參加Elan臨床試驗的基本要求，由於McDonough有幽閉恐懼症，所以他在接受MRI檢查之前還不得不注射了鎮靜劑。
如何讓那些唐氏綜合症患者安靜下來接受MRI檢查也是McDonough必須解決的一個問題。看完那長達21頁、單倍行距的知情同意書，McDonough意識到這份文件根本不適合給唐氏綜合症患者使用，於是她自己製作了一個簡化版的、配有圖解的知情同意書。比如其中有一個藥盒插圖，旁邊配上的文字是這樣的——「有一家叫做Elan的製藥公司開發了一款新藥，我們想試試這款新藥是否有效。我們需要了解人們服用了這種新藥之後會有哪些反應。」然後再配上一個大拇指向上，或者向下的圖片，旁邊寫上「你是願意參加，還是不願意參加呢？」
雖然這些藥物可能存在頭暈、頭痛、嗜睡、肌肉酸痛等副作用，但是McDonough不太願意把知情同意書搞得這麼複雜，因為這可能會讓他們感到糊塗，甚至是害怕。不過McDonough會跟這些患者的監護人或父母詳細交待藥物的副作用，這些人也會籤署知情同意書。由於藥物臨床試驗需要花費大量的時間，存在很多規矩，比如在為期10周的臨床試驗期間每周至少會有一次臨床檢測等，所以需要試驗參與者及其家屬的充分理解和配合。
雖然Chaisson一家對Elan的這個臨床試驗項目非常感興趣，因為他們擔心Brian將來會患上阿爾茨海默病，但是Brian的媽媽也希望Brian能夠參加另外一個將在幾個月之後啟動的、規模更大的臨床試驗項目。這是由瑞士的HoffmannLa Roche製藥公司（羅氏製藥公司）資助的一個II期臨床試驗項目，將在全世界招募180名青少年及中青年唐氏綜合症患者參加試驗，其中就包括33名參加了Skotko臨床試驗的患者。
這次試驗檢測的藥物是RG1662，該藥物旨在糾正患者大腦中失衡的抑制性神經元與激動性神經元系統，改善患者記憶力低下的問題。早在21世紀初期，當時在美國加利福尼亞州史丹福大學（Stanford University in Palo Alto, California）工作的神經科學家William Mobley與其他幾位科研人員都注意到，與唐氏綜合症患者一樣多一套基因的試驗小鼠大腦裡抑制性神經元系統的活性明顯增強。這種抑制性作用似乎影響到了小鼠的學習能力。史丹福大學的神經科學家Craig Garner將這種情況比喻做帶著手剎開車。而且恰恰是與記憶處理和存儲功能相關的海馬區的問題尤為嚴重。
Mobley猜測如果抑制GABA的作用，應該有可能鬆開這個「剎車」，因為我們知道GABA是大腦裡最重要的一種抑制性神經遞質。於是他使用木防己苦毒素（picrotoxin）這種有毒的晶狀植物提取物進行了試驗，因為木防己苦毒素能夠阻止GABA與其受體GABAA結合，而試驗的對象就是取自唐氏綜合症試驗小鼠海馬區的新鮮組織切片。試驗發現，木防己苦毒素能夠讓組織的電生理活動恢復正常，但是這種物質不太適合當作治療藥物使用，因為它容易引發癲癇。於是Garner開始嘗試其它GABA抑制劑藥物。2007年，Garner等人發現了好幾種非常有潛力的藥物，其中就包括PTZ這種呼吸中樞和循環中樞激動劑，該藥物能夠極大的提升試驗小鼠的記憶力與學習能力。PTZ曾經被用來治療記憶障礙（memory disorders），不過美國食品與藥品監督管理局（FDA）曾經在1982年時一度禁止使用PTZ，因為對其療效和安全性持有疑問：PTZ與木防己苦毒素一樣，也會誘發癲癇。
圖2驚人的相似性。上圖中間是正常的大腦掃描結果，左邊和右邊分別是唐氏綜合症患者和阿爾茨海默病患者的大腦掃描結果，從圖中可以發現，唐氏綜合症患者和阿爾茨海默病患者的大腦中都存在類似的蛋白質斑塊。
隨著這些試驗結果的不斷公布，曾經為這些科研工作提供了大量資助的唐氏綜合症研究及治療基金會科學諮詢委員會（scientific advisory board for the Down Syndrome Research and Treatment Foundation）的主席Michael Harpold決定根據這些科研成果開發出一種安全、有效的唐氏綜合症治療藥物。Hoffmann-La Roche製藥公司以及其他幾家製藥公司也都在開發GABA抑制劑類藥物，不過他們開發這些藥物主要針對的是認知功能障礙，而不是唐氏綜合症。Harpold利用Hoffmann-La Roche製藥公司長期規劃中對發育障礙疾病的關注，成功的說服他們為解決遺傳問題出了一把力。
Hoffmann-La Roche製藥公司在繼續他們的新藥開發工作，他們計劃開發一種新藥，該藥物能夠特異性抑制大腦內含有GABAA α5亞單位的受體。2013年的2月，該公司在《神經科學雜誌》（The Journal of Neuroscience）上公布了他們的研究進展，他們成功地的提高了唐氏綜合症小鼠動物模型的認知能力，而且沒有誘發癲癇。接下來Hoffmann-La Roche製藥公司將招募正常人和唐氏綜合症患者開展兩個I期臨床試驗，以證明該藥物的安全性。
目前在美國加州大學聖地牙哥分校（University of California, San Diego）工作的Mobley根據這些最新的研究進展做出了他自己的預測，他認為在5年內將會出現可以改善唐氏綜合症患者記憶能力和學習能力的藥物。Harpold也指出，Hoffmann-La Roche製藥公司並不是世界上唯一一家關注唐氏綜合症患者腦內抑制性神經元系統與激動性神經元系統失衡問題的機構。美國加利福尼亞州的Balance Therapeutics公司也正在招募志願者，為他們的新藥進行I期臨床試驗，這是一種止咳糖漿，也對GABA系統有影響作用。
美國凱斯西儲大學（Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio）的神經科學家Alberto Costa也和Mobley一樣對未來充滿了希望。Costa 19歲的女兒Tyche也是一名唐氏綜合症患者，所以Costa研究這種疾病，尋找治癒辦法也將近20年了，不過這麼多年的研究經驗提醒他要保持謹慎的樂觀。據Costa介紹，最近取得的一系列科研進展至少已經向我們展示了11種頗具潛力的唐氏綜合症治療藥物，比如尼古丁（nicotine）、綠茶提取物（green tea extract），以及多種神經生長因子（nerve growth factors）等。不過由於唐氏綜合症的發病率太低，大約只有1/1000，所以很難找到足夠多的病人進行臨床試驗，也就很難對這些藥物的療效及安全性進行測試。
Costa最近對二甲金剛胺（memantine）這種藥物（這是一種用來治療阿爾茨海默病的藥物，主要作用是減緩患者認知功能衰退的速度）進行了試驗，不過他花了4年的時間才湊到了42名唐氏綜合症患者參加這個試驗。實驗組在語言記憶測試（verbal memory tests）中的表現要好於對照組，但是由於試驗規模太小，還不能夠得出一個確定性的結論。Costa正在於巴西聖保羅的科研工作者合作，他們一共招募了200名青少年患者參加後續的臨床試驗。
早期幹預的作用
Bianchi認為，如果目前開展的這些臨床試驗結果都不好，證明這些新藥都沒有很好的治療效果，那有可能是因為最佳的治療時機已經被錯過了。Costa認為他之前進行的二甲金剛胺臨床試驗沒能得到明顯的治療效果也是因為治療時間太晚，錯過了最佳治療時機，他說道：「神經元細胞和神經網絡系統一旦被破壞就無法恢復了。」
唐氏綜合症患者成年之後的大腦容量大約比正常人小20%，而且大腦中神經元細胞的數量也有相應的減少，神經元細胞之間的聯繫也有問題。Costa、美國約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland）的Roger Reeves、美國波士頓大學醫學院（Boston University School of Medicine）的Tarik Haydar以及其他科學家們對唐氏綜合症小鼠動物模型的研究都發現，在動物大腦發育的初期就已經出現了異常。受影響最嚴重的部位就包括海馬區、管理計劃等高級認知功能的額前皮質區（prefrontal cortex），以及負責運動協調能力、學習能力、注意力和語言能力的小腦（cerebellum）等部位。
小腦是Reeves最感興趣的部位。他指出，在大腦正常發育過程中，小腦部位的神經幹細胞（neural stem cells）自打我們一出生就會開始瘋狂地分裂。可是通過對唐氏綜合症小鼠動物模型的研究卻發現，這些患病小鼠小腦部位的這些細胞卻好像沒有「聽見」發令槍聲一樣，因此這些小鼠的小腦不能夠正常地發育，達不到正常小鼠小腦應有的體積，也不具備應有的正常功能。
於是Reeves在去年開始決定放大「發令槍」信號。他們使用了Sonic hedgehog這種與多條發育途徑都密切相關的強力生長因子，比如我們的身體能夠呈對稱形態，我們有5個手指、腳趾，這都與Sonic hedgehog因子有關。他們往剛剛出生的唐氏綜合症小鼠小腦裡注射了這種Sonic hedgehog因子，結果驚奇的發現僅這一針Sonic hedgehog因子就讓小鼠的小腦發育到了正常的大小，而且發育速度也與正常小鼠一致。這些小鼠長大之後的學習能力也有所提高，Reeves課題組將這一研究成果發表在了《科學 轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌上。
Reeves認為，在出生時給予一次治療就能夠糾正異常的大腦發育過程，他對這個結果非常滿意，他認為這是一個驚人的發現。雖然Mobley指出，這些經過治療的小鼠在行為和生理學方面的改善程度只能算還不錯，但是他也承認，Sonic hedgehog信號通路一定與唐氏綜合症有著某種關聯。同時他還補充了一點，出生時或者在宮內孕育期時，生長因子哪怕出現微小的波動也會對嬰（胎）兒的發育造成極大的影響。
不過美國麻薩諸塞州大學醫學院（University of Massachusetts Medical School in Worcester.）的細胞生物學家Jeanne Lawrence認為，雖然小鼠試驗取得了不錯的成果，但是離治療唐氏綜合症患者還有相當大的一段距離，他說道：「難道你會因為一次小鼠試驗結果就給剛出生的嬰兒，或者還在肚子裡的胎兒使用這種藥物嗎？」
Reeves對此也表示贊同，他說道：「如果我現在跟FDA說我要給小baby們用這種藥物，他們肯定會立即逮捕我。」 Reeves等人接下來會馬上開始研究為什麼我們人體內多了1條21號染色體之後，我們的神經幹細胞就不再願意分裂、生長了。Reeves介紹說：「如果我們能夠將那條多餘的染色體關閉掉，那這個試驗就好做了。」
基因開關
恰好Lawrence就正在美國巴爾的摩以北數百英裡的地方從事這項關閉染色體的研究。去年夏天《自然》（Nature）雜誌曾經向媒體暗示我們也許馬上就能夠治癒唐氏綜合症了，因為Lawrence的課題組發現了一種新技術，可以讓多餘的那條21號染色體「閉嘴」。
圖3Jeanne Lawrence手指的這個細胞就是被她們課題組成功關閉了第3條21號染色體，但是其他一對21號染色體沒有受到任何影響的細胞。這是非常鼓舞人心的一個研究成果。
Lawrence之前是一名遺傳諮詢師（genetic counselor），後來因為在實驗室裡做助理所以對染色體產生了興趣。她們開發的這種唐氏綜合症「療法」主要是將XIST基因插入1條21號染色體。正常情況下XIST基因只位於X染色體上，其作用就是抑制女性身體裡的1條X染色體，因為不論男人還是女人，身體裡都只有1條X染色體起作用。XIST基因會轉錄出一條很長的RNA鏈，這條RNA鏈會將整條染色體纏繞起來，阻止染色體上的基因轉錄、表達。
Lawrence課題組使用源自唐氏綜合症患者的多潛能幹細胞做試驗材料，在針對特定DNA序列的蛋白質的引導下，將XIST基因插入到了1條21號染色體上。這個XIST基因果真將這條21號染色體給關閉了。Lawrence的同事Jun Jiang的實驗室在嘗試促使源自唐氏綜合症患者的多潛能幹細胞分化成正常的神經元細胞，據Jiang介紹，這些被關閉了1條21號染色體的細胞都能夠正常地發育。往常這些源自唐氏綜合症患者的神經幹細胞在體外培養時很少會形成神經元細胞，只會形成大量的神經膠質細胞，可是這一次Jiang卻看到被關閉了1條21號染色體的細胞在培養皿中形成了很多神經結節（neural 「rosettes」），這些聚集成團的細胞最終都分化成為了神經元細胞，「它們看起來就好像美麗的花朵一樣。」 Jiang這樣形容道。
Lawrence指出，這種XIST基因插入技術還可以用來研究唐氏綜合症的發病機理。比如科學家們可以只關掉部分細胞內的21號染色體，這些細胞就可以當作對照樣本，進行藥效測試，比如測試Sonic hedgehog信號通路調控藥物的治療作用。Lawrence的科研團隊將來還計劃從小鼠動物模型中提取神經幹細胞，將XIST基因插入這些細胞當中，然後再將細胞回輸到小鼠腦內，看看這樣是否能夠起到治療作用。她們也計劃直接將XIST基因輸入小鼠海馬區的神經幹細胞內，觀察治療效果。
Lawrence和Reeves都認為用XIST基因來治療唐氏綜合症患者離現實還有相當大的一段距離，不論是進行宮內治療還是等患者成年之後再進行治療。除了技術因素之外，倫理道德因素也是一大障礙，尤其是宮內治療途徑更加會引起爭議。Reeves介紹說：「至少我現在還不太清楚這項技術應該如何應用於臨床。」
不過這也沒有阻止人們的熱情，很多唐氏綜合症患者及其家屬都非常希望參加這種XIST基因療法的臨床試驗，Skotko的電話都快被這些人打爆了。McDonough介紹說：「去年夏天Lawrence的這篇文章發表之後，我們一下子就接到了很多諮詢電話。」
Lawrence的研究成果給Mary Beth Rattey帶來了很大的觸動，這位美國麻薩諸塞州的餐廳經理回憶道：「我當時正在開車，當我從收音機裡聽到這個好消息時我的眼淚一下子就湧出來了，我激動得無法繼續開車，只好將車靠邊停下。」 Mary和她的丈夫Ray，以及他們19歲大的女兒，唐氏綜合症患者Genevieve會定期到Lawrence那裡旁聽與該疾病有關的人類遺傳學講座，所以她在文章發表之前，第一時間就了解到了這個進展。雖然她也知道，這項技術可能還幫不了Genevieve，不過將來其他的唐氏綜合症家庭能夠從中受益也是天大的一個好消息。「我並沒有覺得我們錯過了什麼，我們的生活已經很不錯了，而且我第一次感受到這些孩子們有了一點盼頭。」
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