Cell Rep:移除「書籤」為獲得誘導多能幹細胞鋪平道路

2021-02-13 Cell

本文亮點：

不同的BET特異性化合物抑制劑能夠增強人類iPSC重編程

利用化合物抑制BET能夠抑制成纖維細胞轉錄程序

利用化合物抑制BET能夠導致成纖維細胞形態喪失


近日，來自美國阿拉巴馬大學的研究人員在國際學術期刊Cell Reports上發表了一項最新研究進展，他們找到利用化合物促進體細胞重編程獲得誘導多能幹細胞的新方法。

雖然人體內200多種不同的細胞類型具有相同的基因組，但是每種細胞類型都存在獨特的基因表達程序。在體細胞重編程獲得誘導多能幹細胞的過程中，清除原始細胞的體細胞轉錄程序是一個關鍵事件。

在這項研究中，研究人員找到了一種新策略，他們利用小分子化合物幹擾體細胞的轉錄記憶幫助體細胞重編程獲得多能幹性。研究人員發現靶向BET家族蛋白乙醯賴氨酸結合口袋的小分子化合物能夠大大增強重編程過程。更進一步研究表明小分子化合物靶向BET的bromodomains能夠下調或關閉成纖維細胞的體細胞基因表達，還會在重編程早期階段導致成纖維細胞形態喪失。

研究人員提出了一個用於解釋實驗結果的模型：在正常的細胞分裂過程中，活躍的成纖維細胞基因在有絲分裂時期因為BET蛋白與乙醯化的染色質結合被打上標籤，而RNA 聚合酶II則從染色質上脫落。在細胞分裂間期開始的時候，這些標籤會指導聚合酶回到需要轉錄的基因上，隨後開始基因的轉錄。而加入化合物抑制劑之後，因小分子化合物與BET蛋白的結合，在有絲分裂階段活躍的成纖維細胞基因被去掉標籤，這會導致成纖維細胞相關基因的表觀遺傳記憶被清除，當重新進入細胞分裂間期，與成纖維細胞有關的基因轉錄無法啟動，增強了體細胞重編程變為誘導多能幹細胞的能力。

綜上所述，研究人員通過實驗證明藉助靶向BET bromodomains的化合物清除體細胞的轉錄記憶可以促進細胞發生命運轉變。該研究為提高誘導多能幹細胞的得率提供了一個新策略。

Reprogramming by De-bookmarking the Somatic Transcriptional Program through Targeting of BET Bromodomains

DOI: 10.1016/j.celrep.2016.08.060 

Zhicheng Shao1, 5, Chunping Yao1, 3, 5, Alireza Khodadadi-Jamayran1, 5, Weihua Xu4, Tim M. Townes1, Michael R. Crowley2, Kejin Hu

來源：生物谷





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