美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南是遺傳診斷的權威參考依據，目前的15年版為最新版本，駱駝君接下來會對08年版和15年版ACMG指南的應用差異進行對比分析，以便各位有更為直觀的感受。這是一例錐杆細胞營養不良的疑似案例，通過二代測序、信息分析和遺傳分析之後，鎖定了2個可疑位點：PDE6C; c.1579 C>T; p.Arg527Ter和PDE6C; NM_006204; c.967T>C; p.Tyr323His。通過家系驗證顯示，表型正常的父親攜帶c.967 T>C突變，母親未參與驗證，先證者的患病弟弟同樣檢出以上2個突變。
按照舊版指南分析如下，PDE6C基因c.1579 C>T突變屬於無義烈性突變，暫無該位點致病性的相關文獻報導。該突變可能導致編碼蛋白序列提前終止，產生截短蛋白或被降解。其在正常人群中發生的概率極低，該突變判定為疑似致病突變。PDE6C基因c.967 T>C突變屬於錯義突變，暫無該位點致病性的相關文獻報導，用SIFT和Polyphen軟體對其蛋白功能進行預測，結果分別為無害和有害。其在正常人群中發生的概率極低。該突變判定為臨床意義未明。
按照新版指南分析則有所不同，PDE6C基因c.1579 C>T突變屬於無義烈性突變，擁有極強的致病證據（PVS1）；在ESP資料庫中（Exome Sequencing Project）,千人資料庫（1000Genomes Project）及 EAC資料庫(Exome Aggre gation Consortium)中的頻率為0，擁有較強的致病證據（PM2）；另外，擁有突變與疾病呈家系共分離的支持的致病證據（PP1），還擁有突變相關的疾病與患者的臨床表型高度吻合(PP4)。結合以上證據，1個PVS證據+1個PM證據 +2個 PP證據，該突變判定為已知致病突變。PDE6C;基因c.967 T>C突變在ESP資料庫中（Exome Sequencing Project）,千人資料庫（1000 Genomes Project ）及 EAC資料庫(Exome Aggregation Consortium)中的頻率為0，擁有較強的致病證據（PM2）；對於隱性遺傳的突變，先證者中檢出複合雜合突變，與其組成複合雜合的另一突變致病性已明確，擁有較強的致病證據（PM3）；擁有突變與疾病呈家系共分離的支持的致病證據（PP1）；擁有突變相關的疾病與患者的臨床表型高度吻合(PP4)。結合以上證據，2個PM證據+2個PP證據，該突變判定為疑似致病突變。
由此可見，家系驗證對於新版指南來說，至關重要。按照舊版指南，該先證者檢出1個疑似致病突變和1個臨床意義未明突變；而通過新版指南，該先證者則檢出1個已知致病突變和1個疑似致病突變，可以很有說服力地應用於臨床的幹預和確診。知天命，斷天殘，罕見病雖罕見，但能預見！
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