兩年前，來自歌德大學的科學家們發現證據表明，止瀉藥物洛派丁胺（loperamide）或能用來誘導膠質母細胞瘤細胞系發生死亡，近日一篇刊登在國際雜誌Autophagy上的研究報告中，同一組研究人員揭示了藥物洛派丁胺驅動癌細胞發生死亡的分子機制，相關研究結果或有望幫助開發治療癌症的新型療法。
在特定類型的腫瘤細胞中，給予藥物洛派丁胺就會導致內質網產生壓力反應，內質網是機體細胞中複雜蛋白質合成關鍵步驟的細胞器；內質網的壓力會誘發其自身發生降解，隨後誘發細胞自我破壞；當細胞經歷極度活躍的自體吞噬時這種名為自噬依賴性的細胞死亡過程就會發生；正常情況下，自噬能夠幫助調節正常的代謝過程，並破碎且再循環損傷或確保細胞存活的多餘細胞組分的關鍵部分，比如在營養缺乏的情況下；然而，在特定的腫瘤細胞中，自噬過程的過度激活能夠破壞如此多的細胞材料以至於其不再能夠進行存活。
圖片來源：Svenja Zielke et al
研究者van Wijk說道，我們對細胞系進行的實驗結果表明，自噬能夠支持膠質母細胞瘤大腦腫瘤的治療，膠質母細胞瘤是兒童和成年人好發的一種惡性和致死性的癌症類型，患者會對化療產生較差的反應；目前研究人員迫切需要開發出新型的治療性手段；這項研究中，研究人員就是別處了一種重要因素，其能將內質網壓力反應與內質網的降解聯繫起來；即在內質網壓力和藥物洛派丁胺的影響下，「激活性轉錄因子」ATF4的產生就會增加，從而就會誘導內質網膜和內質網的破壞。
相反，如果阻斷ATF4的話，當添加洛派丁胺時便會誘發較少的腫瘤細胞發生死亡，此外，研究者還利用電鏡進行分析在接受藥物洛派丁胺的細胞中檢測到了內質網的碎片；內質網的降解，即內質網自噬(reticulophagy)明顯有助於膠質母細胞瘤的死亡。洛派丁胺僅會誘發自噬過程，而並非其它細胞的死亡，比如小鼠的胚胎成纖維細胞等。在正常情況下，當作為止瀉藥進行使用時，洛派丁胺能結合腸道中特殊的結合位點，其並不會被腸道所吸收，因此該藥物是無害的。
藥物洛派丁胺所誘發的膠質母細胞瘤死亡或能幫助開發治療嚴重癌症形式的新型治療性策略；然而本文研究結果還未治療內質網降解被破壞的其它疾病提出了新的可能性，比如神經性疾病、痴呆症或其它類型的腫瘤。然而，當洛派丁胺被真正用於治療膠質母細胞瘤或其它疾病時，研究人員還需要進行更為深入的研究；未來研究人員還將繼續深入研究進一步探索洛派丁胺如何跨越大腦屏障被運送到大腦中，納米顆粒或許就是一種可行的選擇，目前研究人員向通過研究識別出能誘發內質網自噬的物質，並研究藥物洛派丁胺的作用效應是如何被增強的。
原始出處：
Svenja Zielke et al, ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells, Autophagy (2020). DOI:10.1080/15548627.2020.1827780
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