精準預測免疫治療效果:TMB徹底火了!

2021-02-15 咚咚癌友圈

對於難治的小細胞肺癌，腫瘤突變負荷（TMB）可以精準預測免疫治療的效果，TMB高的患者生存期22個月，而TMB低的患者只有3.4個月。

毫無疑問，PD-1抗體藥物是這兩年，腫瘤治療領域的最大進展。但是，經過這幾年的探索，針對大部分實體瘤，PD-1抗體的有效率大概只有20%。如何在患者用藥之前就提前判斷PD-1抗體是否有效，是全世界科學家、臨床醫生和患者都在關注的問題。

目前，已經有一些預測PD-1抗體療效的指標，比如PD-L1表達、MSI檢測以及一些基因的檢測，具有有一定的預測效果，詳情參考：

目前，全世界有無數的科學家都在研究PD-1抗體藥物，預測指標也在一直在更新。

腫瘤的基因突變越多，產生的異常蛋白質就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系統。因此，一直以來，學術界都認為直接測定腫瘤組織中的突變數量，也就是所謂的腫瘤突變負荷，tumor mutation burden，TMB，是可以預測PD-1抗體等免疫治療的療效的。

近期，一項重要的臨床試驗，CheckMate-032，公布了試驗結果，再次證實了上述觀點。

這是一項計劃納入401名一線治療失敗的晚期小細胞肺癌的I/II期臨床試驗，分成兩組：一組接受PD-1抗體O藥治療，一組接受PD-1抗體O藥和CTLA-4抗體I藥治療（具體方案是：O藥1mg/kg+伊匹木單抗 3mg/kg）。

所有401位患者，平均有效率11%——一個差強人意的成績。

但是，科學家們對其中211位檢測了TMB的患者，進行了深入的分析，高潮迭起！

根據TMB的高低，可以分成三類人群。突變個數少於143/Mb的病人，是「低突變負荷的人群」；突變個數在143/Mb-247/Mb之間的病人，是「中等突變負荷的人群「；而突變個數大於247/Mb的病人，是」高突變負荷的人群「——不要問我，這些數字是怎麼算出來的，當然是嚴謹的統計學家分析計算以及拍腦門決定的。

 
從上面的數字可以看出，突變負荷中等和突變負荷低的病人，似乎療效比較接近。

但是突變負荷高的一組，療效是明顯的一騎絕塵，尤其在聯合治療組。有效率翻倍還不止，生存率直接是3倍。更誇張的是，中位總生存時間，低、中、高分別是3.4個月，3.6個月，22.0個月，相差6倍多！

說了這麼多，那麼TMB到底怎麼測呢？目前，最好的辦法是拿組織切片，做深度的測序分析。當然，實在沒有組織切片的病友，也可以考慮拿血代替，但是目前血液標本測定TMB的準確度還不完美，可以存在偏差。PS：咚咚已經開通了TMB檢測的服務，使用的是全世界最先進的Foundation One檢測。

至於TMB到底多高才算高？一般而言，對於同一種癌症，突變負荷居同癌種前25%已經就算不錯了。如果不同癌種橫項比較，一般而言，腫瘤組織中突變個數超過100/Mb，或許應該算不錯了，具體的標準目前還處於探索期。

此外，經常有病友問一個極富挑戰性的問題：到底什麼樣的病人容易TMB高，和哪些因素有關。吸菸、日光照射、接觸容易導致基因變異的有毒有害物質/放射性物質等，就容易TMB高。MSI-H的病人TMB高。

此外，近期一項大型基因分析發現，在肺癌中攜帶下述基因變異的病友，更容易TMB高，這些基因分別是：RRM1，TP53，FANCE，NEIL1 ，POLE ，POLG， FANCE， GEN1， RPA1——趕緊回去翻翻自己的基因檢測報告，看看有沒有上述幸運基因吧。

參考文獻：
[1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/nivolumab-ipilimumab-combo-active-in-sclc-with-high-tumor-burden
[2]2017 WCLC# OA 18.02#

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